Исследование II фазы эрибулина и пембролизумаба при саркомах мягких тканей

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная липосаркома, лейомиосаркома или недифференцированная/неклассифицированная плеоморфная саркома патологоанатомом Института рака Дана-Фарбер или Массачусетской больницы общего профиля
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны были пройти как минимум одну предшествующую линию химиотерапии. Нет ограничений на предыдущие линии терапии.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение A).

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл в течение первых 2 недель до первой дозы исследуемых препаратов, допускается переливание.
  • общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть <3,0 мг/дл)
  • АСТ (SGOT) / ALT (SGPT) <2,5 x ULN у участника без документально подтвержденных метастазов в печень; АЛТ и АСТ <5,0 x ВГН у участника с подтвержденными метастазами в печень
  • креатинин ≤1,5× ВГН ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥50 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения (с использованием приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):
  • Женский CrCl = (140 - возраст в годах) х вес в кг х 0,85 72 х креатинин сыворотки в мг/дл
  • CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг 72 x креатинин сыворотки в мг/дл
• Доступные архивные опухолевые ткани, в том числе фиксированные формалином, залитые парафином (FFPE) или свежезамороженные, или готовые пройти исходную биопсию для исследования биомаркеров, коррелирующих с опухолевой тканью.

• Влияние эрибулина и пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств, как указано в Приложении G к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 20 недель, что соответствует времени, необходимому для отмены любого исследуемого лечения, плюс дополнительные 120 дней (цикл сперматогенеза) после последнюю дозу исследуемого препарата. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение G), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении G ИЛИ
  • Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении G, в течение периода лечения и в течение как минимум 20 недель плюс дополнительные 30 дней (менструальный цикл) после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение по крайней мере 20 недель плюс дополнительные 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала приема эрибулина и пембролизумаба. Женщины не должны кормить грудью. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), контрацепция не требуется. Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, которая испытала менархе и не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, у женщин в возрасте до 55 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли стандартную химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель до включения в исследование.
• Участники, которые не оправились от нежелательных явлений (токсичность 2 степени или выше) из-за введенных агентов, лучевой терапии или хирургического вмешательства более чем за 3 недели до этого, за исключением алопеции.
• Предшествующее лечение эрибулином или любым средством против PD-1, PD-L1 или PD-L2, или средством, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Участники, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 3 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Участники с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение по крайней мере за 4 недели до регистрации, неврологически стабильны и не испытывали никаких новых неврологических симптомов в течение последних 4 недель до включения в исследование, а также выздоровели от последствий лучевой терапии. или хирургия. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (>10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата. Лечение метастазов в головной мозг могло включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию, хирургическое вмешательство или их комбинацию по усмотрению лечащего врача.
• Получили живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности (≥3 степени) к любому моноклональному антителу в анамнезе.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эрибулином или пембролизумабом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению ИП, делают нежелательным участие участника в исследовании или что может поставить под угрозу соблюдение требований испытаний и исследований.
• Беременные женщины (WOCBP, у которых был положительный сывороточный тест на беременность при скрининге или за 72 часа до начала протокола исследования) исключаются из этого исследования, поскольку влияние эрибулина и пембролизумаба на развивающийся плод неизвестно. Существует вероятность тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери эрибулином и пембролизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение эрибулином и пембролизумабом.
• Поскольку влияние пембролизумаба на хроническую вирусную инфекцию малоизвестно, участников следует исключить, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (истинно положительный) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), или если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Участники с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды, исключаются. К ним относятся, помимо прочего, участники с неврологическими заболеваниями, связанными с иммунной системой, такими как рассеянный склероз, аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия, синдром Гийена-Барре или тяжелая миастения в анамнезе; участники с историей системных аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит или гепатит; и участники с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе. Эти участники должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Участники с витилиго или эндокринной недостаточностью, в том числе с тиреоидитом, которые лечат заместительными гормонами, такими как физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Участники с ревматоидным артритом или другими артропатиями; Синдром Шегрена; псориаз, контролируемый местными препаратами; или участников с положительной серологией, такой как антинуклеарные антитела (ANA) или антитиреоидные антитела, следует обследовать на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении, но в остальном они должны соответствовать критериям.
• Участникам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера (провоцирующего события).
• Участники должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза <10 мг эквивалента преднизолона в день. Участникам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона <10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Участники с пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе.
• История первичного иммунодефицита или трансплантации паренхиматозных органов.
• Участники, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной непроходимости, свищей или карциноматоза брюшной полости (которые являются известными факторами риска перфорации кишечника), должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.