Badanie fazy II erybuliny i pembrolizumabu w mięsakach tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony tłuszczakomięsak, mięśniakomięsak gładkokomórkowy lub niezróżnicowany/niesklasyfikowany mięsak pleomorficzny przez patologa Dana-Farber Cancer Institute lub Massachusetts General Hospital
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Uczestnicy muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię chemioterapii. Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszych linii terapii.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl w ciągu pierwszych 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków, dozwolona jest transfuzja.
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× instytucjonalna górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć <3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x GGN u uczestnika bez udokumentowanych przerzutów do wątroby; ALT i AST <5,0 x GGN u uczestnika z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • kreatynina ≤1,5 ​​× GGN LUB
  • klirens kreatyniny ≥50 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej (przy użyciu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
  • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x waga w kg 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL
• Dostępna archiwalna tkanka guza, w tym utrwalona w formalinie, zatopiona w parafinie (FFPE) lub świeżo mrożona, lub gotowość do poddania się podstawowej biopsji w celu badań korelacyjnych biomarkerów tkanki nowotworowej.

• Wpływ erybuliny i pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem G do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 20 tygodni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania wszelkich badanych leków, plus dodatkowe 120 dni (cykl spermatogenezy) po ostatnią dawkę badanego leku. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik G), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku G LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku G podczas okresu leczenia i przez co najmniej 20 tygodni plus dodatkowe 30 dni (cykl menstruacyjny) po ostatniej dawce badanego leku.
  • WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez co najmniej 20 tygodni plus dodatkowe 30 dni po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem stosowania erybuliny i pembrolizumabu. Kobiety nie mogą karmić piersią. Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne po zabiegach chirurgicznych) nie wymagają antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli standardową chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (toksyczność stopnia 2 lub wyższego) spowodowanych podanymi czynnikami, radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym ponad 3 tygodnie wcześniej, z wyjątkiem łysienia.
• Wcześniejsze leczenie erybuliną lub jakimkolwiek środkiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2, lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Uczestnicy, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w badaniu badanego środka lub używali eksperymentalnego urządzenia w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 3 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Uczestnicy z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją, są stabilni neurologicznie i nie doświadczyli żadnych nowych objawów neurologicznych w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem do badania oraz wyzdrowiali po skutkach radioterapii lub operacja. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Leczenie przerzutów do mózgu mogło obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię, operację lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe.
• Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji.
• Ciężka reakcja nadwrażliwości (stopnia ≥ 3.) w wywiadzie na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do erybuliny lub pembrolizumabu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii PI powodują, że udział uczestnika w badaniu jest niepożądany lub co zagroziłoby zgodności z wymogami dotyczącymi prób i badań.
• Kobiety w ciąży (WOCBP, które miały pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego lub 72 godziny przed rozpoczęciem protokołu badania) są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ erybuliny i pembrolizumabu na rozwijający się płód jest nieznany. Istnieje możliwość działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki erybuliną i pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona erybuliną i pembrolizumabem.
• Ponieważ wpływ pembrolizumabu na przewlekłą infekcję wirusową nie jest dobrze poznany, należy wykluczyć uczestników, u których w przeszłości stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (prawdziwie dodatni) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub jeśli dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Wykluczeni są uczestnicy z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Obejmują one między innymi uczestników z historią chorób neurologicznych związanych z układem odpornościowym, takich jak stwardnienie rozsiane, neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna), zespół Guillain-Barre lub myasthenia gravis; uczestników z historią ogólnoustrojowej choroby autoimmunologicznej, takiej jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zapalenie wątroby; oraz uczestnicy z historią martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym. Tych uczestników należy wykluczyć ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się uczestnicy z bielactwem lub niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy leczonym hormonami zastępczymi, takimi jak fizjologiczne kortykosteroidy. Uczestnicy z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub innymi artropatiami; Zespół Sjogrena; łuszczyca kontrolowana za pomocą leków miejscowych; lub uczestnicy z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) lub przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni zostać poddani ocenie pod kątem zajęcia narządu docelowego i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego, ale poza tym powinni się kwalifikować.
• Uczestnicy mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące).
• Uczestników należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy <10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uczestnicy mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli ekwiwalent prednizonu <10 mg/dobę. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Uczestnicy z zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności lub przeszczepu narządu miąższowego.
• Uczestnicy, u których stwierdzono aktywne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego, przetokę lub raka jamy brzusznej (które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita), powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania.