Une étude de phase II sur l'éribuline et le pembrolizumab dans les sarcomes des tissus mous

Critère d'intégration:

• Liposarcome, léiomyosarcome ou sarcome pléomorphe indifférencié/non classé confirmé histologiquement par un pathologiste du Dana-Farber Cancer Institute ou du Massachusetts General Hospital
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure. Aucune limite sur les lignes de traitement antérieures.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL dans les 2 premières semaines précédant la première dose de médicaments à l'étude, la transfusion est autorisée.
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)< 2,5 x LSN chez un participant sans métastases hépatiques documentées ; ALT et AST < 5,0 x LSN chez un participant présentant des métastases hépatiques documentées
  • créatinine ≤ 1,5 × LSN OU
  • clairance de la créatinine ≥50 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle (en utilisant la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :
  • ClCr femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL
  • Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg 72 x créatinine sérique en mg/dL
• Tissu tumoral d'archives disponible, y compris fixé au formol, inclus en paraffine (FFPE) ou frais congelé, ou être disposé à subir une biopsie de base pour les études de biomarqueurs corrélatifs du tissu tumoral.

• Les effets de l'éribuline et du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe G de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 20 semaines, correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout traitement à l'étude, plus 120 jours supplémentaires (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose du traitement à l'étude. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe G), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe G OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe G pendant la période de traitement et pendant au moins 20 semaines plus 30 jours supplémentaires (un cycle menstruel) après la dernière dose du traitement à l'étude.
  • WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant au moins 20 semaines plus 30 jours supplémentaires après la dernière dose du médicament expérimental. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début de l'éribuline et du pembrolizumab. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) n'ont pas besoin de contraception. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie standard dans les 3 semaines précédant leur entrée dans l'étude.
• Participants qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (toxicités de grade 2 ou plus) dus à des agents administrés, à une radiothérapie ou à une intervention chirurgicale plus de 3 semaines auparavant, à l'exception de l'alopécie.
• Traitement antérieur avec de l'éribuline ou tout agent anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2, ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Participants qui participent actuellement ou ont participé à une étude d'un agent expérimental ou qui ont utilisé un dispositif expérimental dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 3 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les participants avec des métastases cérébrales déjà diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé le traitement au moins 4 semaines avant l'inscription, sont stables sur le plan neurologique et n'ont ressenti aucun nouveau symptôme neurologique au cours des 4 dernières semaines avant l'entrée à l'étude, et se sont remis des effets de la radiothérapie ou la chirurgie. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Le traitement des métastases cérébrales peut avoir inclus la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie, la chirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant.
• Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère (≥Grade 3) à tout anticorps monoclonal.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'éribuline ou au pembrolizumab.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui, de l'avis du PI, rendent indésirable la participation du participant à l'essai ou qui compromettrait le respect des exigences en matière d'essais et d'études.
• Les femmes enceintes (WOCBP qui avaient un test de grossesse sérique positif lors du dépistage ou 72 heures avant le début du protocole d'étude) sont exclues de cette étude car les effets de l'éribuline et du pembrolizumab sur le fœtus en développement sont inconnus. Il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'éribuline et le pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'éribuline et le pembrolizumab.
• Étant donné que les effets du pembrolizumab sur l'infection virale chronique ne sont pas bien connus, les participants doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (vrais positifs) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ou s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Les participants atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur, y compris des corticostéroïdes systémiques, sont exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les participants ayant des antécédents de maladies neurologiques liées au système immunitaire telles que la sclérose en plaques, la neuropathie auto-immune (démyélinisante), le syndrome de Guillain-Barré ou la myasthénie grave ; les participants ayant des antécédents de maladie auto-immune systémique comme le LES, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou l'hépatite ; et les participants ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides. Ces participants doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie. Les participants atteints de vitiligo ou de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite gérée avec des hormones de remplacement telles que les corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Participants atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres arthropathies ; Le syndrome de Sjogren; psoriasis contrôlé avec des médicaments topiques; ou les participants ayant une sérologie positive, tels que des anticorps antinucléaires (ANA) ou des anticorps anti-thyroïdiens, doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et d'un besoin potentiel de traitement systémique, mais doivent autrement être éligibles.
• Les participants sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant).
• Les participants doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales inférieures à 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les participants sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si <10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
• Participants ayant des antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents d'immunodéficience primaire ou de transplantation d'organe solide.
• Les participants qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale, de fistule ou de carcinomatose abdominale (qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale) doivent être évalués pour déterminer s'ils ont besoin d'un traitement supplémentaire avant de participer à l'étude.