En fase II-studie av Eribulin og Pembrolizumab i bløtvevssarkom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet liposarkom, leiomyosarkom eller udifferensiert/uklassifisert pleomorft sarkom av en Dana-Farber Cancer Institute eller Massachusetts General Hospital patolog
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Deltakerne må ha mottatt minst én tidligere linje med kjemoterapi. Ingen begrensning på tidligere behandlingslinjer.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (se vedlegg A).

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL innen de første 2 ukene før den første dosen av studiemedikamenter, transfusjon er tillatt.
  • total bilirubin ≤1,5× institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt deltakere med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin <3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x ULN hos en deltaker uten dokumenterte levermetastaser; ALT og AST <5,0 x ULN hos en deltaker med dokumenterte levermetastaser
  • kreatinin ≤1,5× ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥50 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonelt normalt (ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):
  • Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg 72 x serumkreatinin i mg/dL
• Tilgjengelig arkivsvulstvev inkludert formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) eller ferskfryst, eller være villig til å gjennomgå baselinebiopsi for tumorvevkorrelative biomarkørstudier.

• Effekten av eribulin og pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg G til denne protokollen i løpet av behandlingsperioden og i minst 20 uker, tilsvarende tiden som trengs for å eliminere eventuelle studiebehandlinger, pluss ytterligere 120 dager (en spermatogenesesyklus) etter siste dose studiebehandling. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg G), ikke ammer og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg G ELLER
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg G under behandlingsperioden og i minst 20 uker pluss ytterligere 30 dager (en menstruasjonssyklus) etter siste dose av studiebehandlingen.
  • WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i minst 20 uker pluss ytterligere 30 dager etter siste dose av undersøkelsesmedisin. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av Eribulin og Pembrolizumab. Kvinner må ikke amme. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) trenger ikke prevensjon. Kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt standard kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker før de gikk inn i studien.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser (grad 2 eller høyere toksisitet) på grunn av midler administrert, strålebehandling eller kirurgi mer enn 3 uker tidligere, med unntak av alopecia.
• Tidligere behandling med eribulin eller et hvilket som helst anti-PD-1-, PD-L1- eller PD-L2-middel, eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Deltakere som for øyeblikket deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 3 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
• Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 3 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
• Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene. Deltakere med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandling minst 4 uker før registrering, er nevrologisk stabile og ikke har opplevd noen nye nevrologiske symptomer de siste 4 ukene før studiestart, og har kommet seg etter effekten av strålebehandling eller kirurgi. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studielegemiddel. Behandling for hjernemetastaser kan ha omfattet strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi, kirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon (≥grad 3) mot et hvilket som helst monoklonalt antistoff.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som Eribulin eller Pembrolizumab.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter PIs mening gjør det uønsket for deltakeren å delta i forsøket eller som ville sette overholdelse av prøve- og studiekravene i fare.
• Gravide kvinner (WOCBP som hadde en positiv serumgraviditetstest ved screening eller 72 timer før oppstart av studieprotokollen) er ekskludert fra denne studien fordi effekten av Eribulin og Pembrolizumab på fosteret i utvikling er ukjent. Det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Eribulin og Pembrolizumab, bør amming avbrytes dersom moren behandles med Eribulin og Pembrolizumab.
• Fordi effekten av pembrolizumab på kronisk virusinfeksjon ikke er godt kjent, bør deltakerne ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (sann positivt) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) eller hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
• Deltakere med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan komme tilbake, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunundertrykkende behandling inkludert systemiske kortikosteroider, ekskluderes. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, deltakere med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom som multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom eller myasthenia gravis; deltakere med en historie med systemisk autoimmun sykdom som SLE, bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt eller hepatitt; og deltakere med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom. Disse deltakerne bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdom. Deltakere med vitiligo eller endokrine mangler, inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner som fysiologiske kortikosteroider, er kvalifisert. Deltakere med revmatoid artritt eller andre artropatier; Sjögrens syndrom; psoriasis kontrollert med lokal medisinering; eller deltakere med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA) eller anti-thyreoideaantistoffer, bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalifisert.
• Deltakere har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse).
• Deltakere bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser <10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Deltakerne har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om <10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
• Deltakere med en historie med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
• Anamnese med primær immunsvikt eller solid organtransplantasjon.
• Deltakere som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, GI-obstruksjon eller fistel eller abdominal karsinomatose (som er kjente risikofaktorer for tarmperforering) bør vurderes for potensielt behov for ytterligere behandling før de starter studien.