Um estudo de fase II de eribulina e pembrolizumabe em sarcomas de partes moles

Critério de inclusão:

• Lipossarcoma, leiomiossarcoma ou sarcoma pleomórfico indiferenciado/não classificado confirmado histologicamente por um patologista do Dana-Farber Cancer Institute ou do Massachusetts General Hospital
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os participantes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia. Sem limite de linhas anteriores de terapia.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL nas primeiras 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo, a transfusão é permitida.
  • bilirrubina total ≤1,5× limite superior normal institucional (LSN) (exceto participantes com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total <3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x LSN em um participante sem metástases hepáticas documentadas; ALT e AST <5,0 x LSN em um participante com metástases hepáticas documentadas
  • creatinina ≤1,5 ​​× LSN OU
  • depuração de creatinina ≥50 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional (usando a Fórmula Cockcroft-Gault abaixo):
  • CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL
  • CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg 72 x creatinina sérica em mg/dL
• Tecido tumoral de arquivo disponível, incluindo fixado em formalina, embebido em parafina (FFPE) ou congelado fresco, ou estar disposto a passar por biópsia de linha de base para estudos de biomarcadores correlativos de tecido tumoral.

• Os efeitos de eribulina e pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice G deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 20 semanas, correspondendo ao tempo necessário para eliminar quaisquer tratamentos do estudo, mais 120 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) após a última dose do tratamento do estudo. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice G), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice G OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice G durante o período de tratamento e por pelo menos 20 semanas mais 30 dias adicionais (um ciclo menstrual) após a última dose do tratamento do estudo.
  • O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por pelo menos 20 semanas mais 30 dias adicionais após a última dose do medicamento experimental. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 72 horas antes do início de Eribulin e Pembrolizumab. As mulheres não devem estar amamentando. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) não precisam de contracepção. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes que tiveram quimioterapia ou radioterapia padrão dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos (grau 2 ou toxicidade superior) devido a agentes administrados, radioterapia ou cirurgia há mais de 3 semanas, com exceção de alopecia.
• Tratamento anterior com eribulina ou qualquer agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2, ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Participantes que estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente experimental ou usaram um dispositivo experimental dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Observação: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham se passado 3 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento pelo menos 4 semanas antes do registro, estiverem neurologicamente estáveis ​​e não tiverem apresentado nenhum novo sintoma neurológico nas últimas 4 semanas antes da entrada no estudo e se recuperaram dos efeitos da radioterapia ou cirurgia. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (>10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. O tratamento para metástases cerebrais pode ter incluído radioterapia cerebral total, radiocirurgia, cirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente.
• Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento.
• História de reação de hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a qualquer anticorpo monoclonal.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a Eribulina ou Pembrolizumabe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do PI, tornam indesejável a participação do participante no estudo ou o que colocaria em risco a conformidade com os requisitos do ensaio e do estudo.
• Mulheres grávidas (WOCBP que tiveram um teste de gravidez sérico positivo na triagem ou 72 horas antes do início do protocolo do estudo) são excluídas deste estudo porque os efeitos de Eribulina e Pembrolizumabe no feto em desenvolvimento são desconhecidos. Existe o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Eribulina e Pembrolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com Eribulina e Pembrolizumabe.
• Como os efeitos do pembrolizumabe na infecção viral crônica não são bem conhecidos, os participantes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (verdadeiro positivo) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS) ou se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
• Participantes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos, são excluídos. Estes incluem, entre outros, participantes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, como esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou miastenia gravis; participantes com história de doença autoimune sistêmica, como LES, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerativa ou hepatite; e participantes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica. Esses participantes devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Participantes com vitiligo ou deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, como corticosteróides fisiológicos, são elegíveis. Participantes com artrite reumatóide ou outras artropatias; Síndrome de Sjogren; psoríase controlada com medicação tópica; ou participantes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (ANA) ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e necessidade potencial de tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis.
• Os participantes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante).
• Os participantes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal <10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os participantes estão autorizados a usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona <10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Participantes com histórico de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.
• História de imunodeficiência primária ou transplante de órgão sólido.
• Os participantes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal ou fístula ou carcinomatose abdominal (que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal) devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de entrar no estudo.