Mahdollisuustutkimus U3-1402:sta, HER3:een kohdistuvasta vasta-aine-lääkekonjugaatista operatiivisessa rintasyövässä ERBB3-ilmentymän mukaan (TOT-HER3)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen ICF kaikille tutkimustoimenpiteille paikallisten säännösten mukaisesti ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
2. Premenopausaaliset tai postmenopausaaliset naiset ja miehet, ikä ≥ 18 vuotta.
3. ECOG-suorituskykytila ​​0 - 1.

4. Histologisesti vahvistettu ei-metastaattinen primaarinen invasiivinen rintojen adenokarsinooma, jota ei ole hoidettu ja äskettäin diagnosoitu, jolla on kaikki seuraavat ominaisuudet:

   • Vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata vähintään 1 ulottuvuudessa ja jonka suurin halkaisija on ≥ 1 cm ultraäänellä mitattuna.
   • Kaukaisen etäpesäkkeen (M0) puuttuminen laitoskäytännön mukaan.
   • Jos kyseessä on multifokaalinen kasvain (määritelty kahden tai useamman syöpäpesäkkeen läsnäoloksi samassa rintaneljänneksessä), suurimman vaurion on oltava ≥ 1 cm ja se on nimettävä "kohdeleesioksi" kaikissa myöhemmissä kasvainarvioinneissa ja biopsioissa.
5. Potilaalla tulee olla biopsiakäytettävä sairaus.
6. Estrogeeni (ER) -positiivinen ja/tai progesteroni (PgR) -positiivinen ja HER2-negatiivinen kasvain viimeisimpien American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP) -ohjeiden mukaan: ER ja PgR määritellään IHC-ydinvärjäykseksi > 1 % ja HER2 negatiivinen paikallisesti arvioitu.
7. Ki67 % ≥ 10 % paikallisesti arvioituna (Dowsset et al. Journal of the National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Saatavilla esikäsittelyä edeltävä FFPE-ytimen neulabiopsia, joka voidaan arvioida PAM50- ja ERBB3-mRNA-ilmentymisen suhteen. Vähimmäisnäytevaatimuksina on oltava vähintään 2 kasvainsylinteriä, joiden kudospinta on vähintään 10 mm2 ja jotka sisältävät vähintään 50 % kasvainsoluja ja joissa on riittävästi kudosta vähintään 20 4 μm:n leikkauksen tekemiseen. Makrodissektio sallitaan tarvittaessa. Jos arkistokudosta ei ole riittävästi tai sitä ei ole saatavilla, esikäsitellystä kasvaimesta on otettava uusi biopsia. Potilaat, joiden kasvainkudosta ei voida arvioida ERBB3-ilmentymisen keskustestaukseen, eivät ole kelvollisia.
9. Lähtötason LVEF ≥ 50 % mitattuna kaikukardiografialla (ECHO) tai Multiple Gate Acquisition (MUGA) -skannauksella

10. Riittävä elimen toiminta, joka on määritetty seuraavilla laboratoriokokeilla ennen satunnaistamista:

    • Hematologinen

      • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
      • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
      • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (punasolujen siirto ja/tai erytropoietiini sallittu)

    • Munuaiset

      o Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x ULN. (Huomaa: Kreatiniinipuhdistumaa ei tarvitse määrittää, jos seerumin kreatiniinin perusarvo on normaalirajoissa. Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan).

    • Maksa

      • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöllä, jonka kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
      • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN
      • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN
      • Koagulaatio Kansainvälinen normalisointisuhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN
      • Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
11. Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
12. Hedelmällisessä iässä olevan naisen raskaustestin tulee olla negatiivinen 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsan raskaustesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Raskaustestausta ei tarvitse jatkaa potilailla, jotka on arvioitu postmenopausaaliseksi ennen satunnaistamista paikallisen käytännön mukaisesti tai joille on tehty molemminpuolinen munanpoisto, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio. Hoitoon satunnaistettujen hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä riittävää ehkäisyä protokollahoidon ajan ja 7 kuukauden kuluttua tutkimuslääkkeen antamisesta (katso liite B).

Poissulkemiskriteerit:

1. Leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai tulehduksellinen (eli leikkauskelvoton vaihe III) rintasyöpä.
2. Metastaattinen (vaihe IV) rintasyöpä.
3. Kahdenvälinen invasiivinen rintasyöpä.
4. Potilaat, joille tehtiin primaarisen kasvaimen leikkausbiopsia.
5. Mikä tahansa aikaisempi hoito primaariseen todelliseen invasiiviseen rintasyöpään.
6. Aikaisempi käsittely HER3-vasta-aineella, topoisomeraasi I -estäjällä, ADC:llä, joka koostuu eksatekaanijohdannaisesta, joka on topoisomeraasi I:n estäjä (esim. DS-8201), ja govitekaanijohdannaisella (esim. IMMU-132).
7. Anamneesissa oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokat II-IV) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa; sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista tai epästabiili angina pectoris.
8. QT-aika on korjattu Friderician kaavalla > 450 millisekuntiin (ms) miehillä ja > 470 ms naisilla.
9. Kaikki tekijät, jotka lisäävät korjatun QT-ajan (QTc) pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä suvussa tai alle 40-vuotiaiden selittämätön äkillinen kuolema ensimmäisen asteen sukulaisilla.
10. Anamneesissa kliinisesti merkittäviä keuhkosairauksia (esim. interstitiaalinen keuhkokuume, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi ja vaikea säteilykeuhkotulehdus) tai joilla epäillään olevan näitä sairauksia kuvantamisen seulontajakson aikana.
11. Kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus.
12. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
13. Tutkijan arvio siitä, että hän ei pysty tai ei halua noudattaa protokollan vaatimuksia.
14. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, ei-melanooma-ihosyöpää, I vaiheen kohtusyöpää tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on odotettu parantava tulos.
15. Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus (esim. kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko- tai metabolinen sairaus; haavan paranemishäiriöt; haavaumat; luunmurtumat).
16. Samanaikainen, vakava, hallitsematon infektio tai nykyinen tunnettu HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B ja/tai hepatiitti C.
17. Merkittäviä rinnakkaissairauksia, jotka tutkijan arvion mukaan voivat häiritä tutkimuksen suorittamista, vasteen arviointia tai ICF:ää.
18. Tunnettu yliherkkyys joko lääkeaineen aineosille (mukaan lukien vasta-aine, lääkkeen linkkeri tai topoisomeraasi I:n estäjä) tai lääkevalmisteen inaktiivisille aineosille tai aiemmin esiintynyt vakavia yliherkkyysreaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille.
19. Kliinisesti vakava keuhkosairaus, joka johtuu toistuvista keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio jne.) ja kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet, joihin voi liittyä keuhkoja (ts. nivelreuma, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi jne.) tai aiempi pneumonectomia.
20. Onko aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), joita ei ole vielä ratkaistu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) -version 5.0 mukaisesti, luokka ≤1 tai lähtötaso. Tutkijan harkinnan mukaan potilaat, joilla on krooninen asteen 2 toksisuus, voivat olla kelvollisia.