En möjlighetsstudie av U3-1402, ett HER3-riktat antikroppsläkemedelskonjugat i operationsbar bröstcancer enligt ERBB3-uttryck (TOT-HER3)

Inklusionskriterier:

1. Skriftlig ICF för alla studieprocedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Premenopausala eller postmenopausala kvinnor och män, ålder ≥ 18 år.
3. ECOG-prestandastatus 0 - 1.

4. Histologiskt bekräftat icke-metastaserande primärt invasivt adenokarcinom i bröstet obehandlat och nyligen diagnostiserat, med alla följande egenskaper:

   • Minst en lesion som kan mätas i minst 1 dimension med ≥ 1 cm i största diameter mätt med ultraljud.
   • Frånvaro av fjärrmetastaser (M0) enligt institutionell praxis.
   • I fallet med en multifokal tumör (definierad som närvaron av två eller flera cancerhärdar inom samma bröstkvadrant) måste den största lesionen vara ≥ 1 cm och betecknas som "målskadan" för alla efterföljande tumörutvärderingar och biopsier.
5. Patienten måste ha en biopsierbar sjukdom.
6. Östrogen (ER)-positiv och/eller progesteron (PgR)-positiv och HER2-negativ tumör enligt de senaste riktlinjerna från American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER och PgR definierade som IHC-kärnfärgning > 1 % och HER2 negativ lokalt bedömd.
7. Ki67 % ≥ 10 % lokalt bedömd (Dowsset et al. Journal of the National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Tillgänglig förbehandling FFPE kärnnålsbiopsi som kan utvärderas för PAM50- och ERBB3-mRNA-uttryck. Minimala provkrav är att ha minst 2 tumörcylindrar med en minimal vävnadsyta på 10 mm2 vävnad, innehållande minst 50 % tumörceller och tillräckligt med vävnad för att göra minst 20 snitt på 4 μm vardera. Makrodissektion är tillåten vid behov. Om arkivvävnad antingen är otillräcklig eller otillgänglig måste en ny biopsi från den förbehandlade tumören tas. Patienter vars tumörvävnad inte kan utvärderas för ERBB3-uttryckscentraltestning är inte kvalificerade.
9. Baslinje LVEF ≥ 50 % uppmätt med ekokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) skanning

10. Adekvat organfunktion, bestämt av följande laboratorietester före randomisering:

    • Hematologiska

      • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
      • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion av röda blodkroppar och/eller erytropoietin tillåtet)

    • Njur

      o Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Obs: Kreatininclearance behöver inte bestämmas om baslinjen serumkreatinin ligger inom normala gränser. Kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard).

    • Lever

      • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för en patient med total bilirubinnivå > 1,5 x ULN
      • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 x ULN
      • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x ULN
      • Koagulation Internationell normaliseringskvot (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
      • Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
11. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.
12. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen. Om uringraviditetstestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Graviditetstest behöver inte utföras på patienter som bedöms vara postmenopausala före randomisering, enligt lokal praxis, eller som har genomgått bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinnor i fertil ålder som randomiserats till behandlingen måste använda adekvat preventivmedel under hela protokollbehandlingen och efter 7 månader efter administrering av studieläkemedlet (se bilaga B).

Exklusions kriterier:

1. Inoperabel lokalt avancerad eller inflammatorisk (d.v.s. inoperabel steg III) bröstcancer.
2. Metastaserande (stadium IV) bröstcancer.
3. Bilateral invasiv bröstcancer.
4. Patienter hos vilka en primär tumörexcisionsbiopsi utfördes.
5. All tidigare behandling för primär faktisk invasiv bröstcancer.
6. Tidigare behandling med en HER3-antikropp, topoisomeras I-hämmare, med en ADC som består av ett exatekanderivat som är en topoisomeras I-hämmare (t.ex. DS-8201) och med ett govitekanderivat (t.ex. IMMU-132).
7. Medicinsk historia av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II-IV) eller allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling; hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering eller instabil angina.
8. QT-intervall korrigerat med Fridericias formel till > 450 millisekund (ms) hos män och > 470 ms hos kvinnor.
9. Alla faktorer som ökar risken för korrigerad QT (QTc)-intervallförlängning eller risk för arytmiska händelser, såsom medfödda långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar.
10. Medicinsk historia av kliniskt signifikanta lungsjukdomar (t.ex. interstitiell lunginflammation, pneumonit, lungfibros och allvarlig strålningspneumonit) eller som misstänks ha dessa sjukdomar genom bildundersökning vid screeningperioden.
11. Kliniskt signifikant hornhinnesjukdom.
12. Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering.
13. Bedömning av utredaren att inte kunna eller vilja följa kraven i protokollet.
14. Historik av annan malignitet under de senaste 3 åren, förutom lämpligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, livmodercancer i stadium I eller andra maligniteter med ett förväntat kurativt resultat.
15. Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell eller metabolisk sjukdom; sårläkningsstörningar; sår; benfrakturer).
16. Samtidiga, allvarliga, okontrollerade infektioner eller aktuell känd infektion med HIV eller aktiv hepatit B och/eller hepatit C.
17. Historik med betydande samsjukligheter som, enligt utredarens bedömning, kan störa genomförandet av studien, utvärderingen av respons eller med ICF.
18. Känd överkänslighet mot antingen läkemedelssubstanskomponenterna (inklusive en antikropp, en läkemedelslänkare eller en topoisomeras I-hämmare) eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten eller historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
19. Kliniskt allvarliga lungkomprometteringar till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (dvs. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen av studien, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.), och alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med potentiell lunginblandning (dvs. reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, sarkoidos etc.), eller tidigare pneumonektomi.
20. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0, grad ≤1 eller baslinje. Försökspersoner med kronisk grad 2-toxicitet kan vara berättigade enligt utredarens bedömning.