Studie okna možností U3-1402, konjugátu protilátka-lék zacílený na HER3 u operovatelného karcinomu prsu podle exprese ERBB3 (TOT-HER3)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný ICF pro všechny postupy studie podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Premenopauzální nebo postmenopauzální ženy a muži, věk ≥ 18 let.
3. Stav výkonu ECOG 0 - 1.

4. Histologicky potvrzený nemetastatický primární invazivní adenokarcinom prsu neléčený a nedávno diagnostikovaný se všemi následujícími charakteristikami:

   • Alespoň jedna léze, kterou lze změřit alespoň v 1 rozměru s ≥ 1 cm v největším průměru měřeném ultrazvukem.
   • Absence vzdálených metastáz (M0) podle institucionální praxe.
   • V případě multifokálního tumoru (definovaného jako přítomnost dvou nebo více ložisek rakoviny ve stejném kvadrantu prsu) musí být největší léze ≥ 1 cm a musí být označena jako „cílová“ léze pro všechna následná hodnocení tumoru a biopsie.
5. Pacient musí mít bioptické onemocnění.
6. Estrogen (ER)-pozitivní a/nebo progesteron (PgR)-pozitivní a HER2-negativní tumor podle nejnovějších doporučení Americké společnosti klinické onkologie – College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER a PgR definované jako IHC jaderné barvení > 1 % a HER2 negativní lokálně.
7. Ki67 % ≥ 10 % lokálně hodnoceno (Dowsset et al. Journal of the National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Dostupná biopsie jádrové jehly FFPE před léčbou hodnotitelná pro expresi mRNA PAM50 a ERBB3. Minimální požadavky na vzorek jsou mít alespoň 2 nádorové válce s minimálním povrchem tkáně 10 mm2 tkáně, obsahující alespoň 50 % nádorových buněk a mající dostatek tkáně k provedení alespoň 20 řezů po 4 μm. V případě potřeby je povolena makrodisekce. Pokud je archivní tkáň buď nedostatečná nebo nedostupná, musí být získána nová biopsie z předem ošetřeného nádoru. Pacienti, jejichž nádorová tkáň není hodnotitelná pro centrální testování exprese ERBB3, nejsou vhodní.
9. Základní LVEF ≥ 50 % měřeno echokardiografií (ECHO) nebo skenováním více bran (MUGA)

10. Přiměřená funkce orgánů, jak je stanoveno následujícími laboratorními testy před randomizací:

    • Hematologické

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
      • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
      • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (povolena transfuze červených krvinek a/nebo erytropoetin)

    • Renální

      o Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí sérový kreatinin v normálních mezích. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu).

    • Jaterní

      • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
      • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN
      • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN
      • Koagulace Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN
      • Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
11. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
12. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zařazením. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Těhotenské testování nemusí být prováděno u pacientek, které jsou před randomizací považovány za postmenopauzální, jak je stanoveno místní praxí, nebo které podstoupily oboustrannou ooforektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální podvázání vejcovodů. Ženy ve fertilním věku randomizované k léčbě musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání protokolární léčby a po 7 měsících po podání studovaného léku (viz příloha B).

Kritéria vyloučení:

1. Inoperabilní lokálně pokročilý nebo zánětlivý (tj. inoperabilní stadium III) karcinom prsu.
2. Metastatický (stadium IV) karcinom prsu.
3. Bilaterální invazivní karcinom prsu.
4. Pacienti, u kterých byla provedena excizní biopsie primárního nádoru.
5. Jakákoli předchozí léčba primárního aktuálního invazivního karcinomu prsu.
6. Předchozí léčba protilátkou HER3, inhibitorem topoizomerázy I, ADC, která se skládá z derivátu exatekanu, který je inhibitorem topoizomerázy I (např. DS-8201) a derivátem govitekanu (např. IMMU-132).
7. Zdravotní anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (třídy II-IV New York Heart Association) nebo závažné srdeční arytmie vyžadující léčbu; infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací nebo nestabilní angina pectoris.
8. QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce na > 450 milisekund (ms) u mužů a > 470 ms u žen.
9. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení korigovaného QT (QTc) intervalu nebo riziko arytmických příhod, jako je vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně.
10. Lékařská anamnéza klinicky významných plicních onemocnění (např. intersticiální pneumonie, pneumonitida, plicní fibróza a těžká radiační pneumonitida) nebo u kterých existuje podezření, že mají tato onemocnění podle zobrazení v období screeningu.
11. Klinicky významné onemocnění rohovky.
12. Velký chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací.
13. Hodnocení zkoušejícího jako neschopného nebo neochotného splnit požadavky protokolu.
14. Anamnéza jiné malignity během posledních 3 let, kromě vhodně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu dělohy stadia I nebo jiných malignit s očekávaným léčebným výsledkem.
15. Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění; poruchy hojení ran; vředy; zlomeniny kostí).
16. Souběžné, závažné, nekontrolované infekce nebo současná známá infekce HIV nebo aktivní hepatitidy B a/nebo hepatitidy C.
17. Anamnéza významných komorbidit, které podle úsudku zkoušejícího mohou interferovat s prováděním studie, hodnocením odpovědi nebo ICF.
18. Známá přecitlivělost na složky léčivé látky (včetně protilátky, lékového linkeru nebo inhibitoru topoizomerázy I) nebo neaktivní složky v léčivém přípravku nebo anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
19. Klinicky závažné plicní postižení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní onemocnění plic, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s potenciálním postižením plic (tj. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie.
20. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které dosud nebyly vyřešeny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0, stupeň ≤1 nebo výchozí hodnota. Subjekty s chronickou toxicitou stupně 2 mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího.