En mulighetsstudie av U3-1402, et HER3-målrettet antistoff-medikamentkonjugat i operabel brystkreft i henhold til ERBB3-uttrykk (TOT-HER3)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig ICF for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
2. Premenopausale eller postmenopausale kvinner og menn, alder ≥ 18 år.
3. ECOG-ytelsesstatus 0 - 1.

4. Histologisk bekreftet ikke-metastatisk primært invasivt adenokarsinom i brystet ubehandlet og nylig diagnostisert, med alle følgende egenskaper:

   • Minst en lesjon som kan måles i minst 1 dimensjon med ≥ 1 cm i største diameter målt ved ultralyd.
   • Fravær av fjernmetastaser (M0) som bestemt av institusjonspraksis.
   • I tilfelle av en multifokal svulst (definert som tilstedeværelsen av to eller flere foci av kreft innenfor samme brystkvadrant), må den største lesjonen være ≥ 1 cm og betegnes som "mål"-lesjonen for alle påfølgende tumorevalueringer og biopsier.
5. Pasienten må ha biopsierbar sykdom.
6. Østrogen (ER)-positiv og/eller progesteron (PgR)-positiv og HER2-negativ svulst av de nyeste retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER og PgR definert som IHC-kjernefarging > 1 % og HER2 negativ lokalt vurdert.
7. Ki67 % ≥ 10 % lokalt vurdert (Dowsset et al. Journal of the National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Tilgjengelig forbehandling FFPE kjernenålbiopsi som kan evalueres for PAM50 og ERBB3 mRNA-ekspresjon. Minimum prøvekrav er å ha minst 2 tumorsylindre med en minimal vevsoverflate på 10 mm2 vev, inneholdende minst 50 % tumorceller og ha nok vev til å gjøre minst 20 kutt på 4 μm hver. Makrodisseksjon er tillatt ved behov. Hvis arkivvev enten er utilstrekkelig eller utilgjengelig, må en ny biopsi fra den forbehandlede svulsten tas. Pasienter hvis tumorvev ikke er evaluerbart for sentral ERBB3-ekspresjonstesting, er ikke kvalifisert.
9. Baseline LVEF ≥ 50 % målt ved ekkokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) skanning

10. Tilstrekkelig organfunksjon, bestemt av følgende laboratorietester før randomisering:

    • Hematologisk

      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
      • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer og/eller erytropoietin tillatt)

    • Nyre

      o Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), eller 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Merk: Kreatininclearance trenger ikke å bestemmes hvis baseline serumkreatinin er innenfor normale grenser. Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard).

    • Hepatisk

      • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for en person med totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
      • Koagulasjon Internasjonalt normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
      • Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
11. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
12. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Graviditetstesting trenger ikke forfølges hos pasienter som er bedømt som postmenopausale før randomisering, som bestemt av lokal praksis, eller som har gjennomgått bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinner i fertil alder som er randomisert til behandlingen, må bruke adekvat prevensjon under protokollbehandlingen og etter 7 måneder etter administrering av studiemedikamentet (se vedlegg B).

Ekskluderingskriterier:

1. Inoperabel lokalt avansert eller inflammatorisk (dvs. inoperabel stadium III) brystkreft.
2. Metastatisk (stadium IV) brystkreft.
3. Bilateral invasiv brystkreft.
4. Pasienter hvor det ble utført en primær tumoreksisjonsbiopsi.
5. Eventuell tidligere behandling for primær faktisk invasiv brystkreft.
6. Tidligere behandling med et HER3-antistoff, topoisomerase I-hemmer, med en ADC som består av et exatekan-derivat som er en topoisomerase I-hemmer (f.eks. DS-8201) og med et govitekan-derivat (f.eks. IMMU-132).
7. Medisinsk historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II-IV) eller alvorlig hjertearytmi som krever behandling; hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering eller ustabil angina.
8. QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel til > 450 millisekunder (ms) hos menn og > 470 ms hos kvinner.
9. Eventuelle faktorer som øker risikoen for korrigert QT (QTc)-intervallforlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, slik som medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger.
10. Medisinsk historie med klinisk signifikante lungesykdommer (f.eks. interstitiell lungebetennelse, pneumonitt, lungefibrose og alvorlig strålingspneumonitt) eller som mistenkes å ha disse sykdommene ved bildediagnostikk i screeningsperioden.
11. Klinisk signifikant hornhinnesykdom.
12. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering.
13. Vurdering fra etterforskeren for å være ute av stand til eller uvillig til å overholde kravene i protokollen.
14. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra passende behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, stadium I livmorkreft eller andre maligniteter med forventet kurativt resultat.
15. Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolsk sykdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; beinbrudd).
16. Samtidige, alvorlige, ukontrollerte infeksjoner eller nåværende kjent infeksjon med HIV eller aktiv hepatitt B og/eller hepatitt C.
17. Historie om betydelige komorbiditeter som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre gjennomføringen av studien, evalueringen av responsen eller med ICF.
18. Kjent overfølsomhet overfor enten legemiddelstoffkomponentene (inkludert et antistoff, en medikamentlinker eller en topoisomerase I-hemmer) eller inaktive ingredienser i legemiddelproduktet eller historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
19. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (dvs. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.), og alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med potensiell lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, sarkoidose etc.), eller tidligere pneumonektomi.
20. Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0, grad ≤1 eller baseline. Forsøkspersoner med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn.