Okno możliwości Badanie U3-1402, skierowanego na HER3 koniugatu przeciwciało-lek w operacyjnym raku piersi zgodnie z ekspresją ERBB3 (TOT-HER3)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemne ICF dla wszystkich procedur badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Kobiety i mężczyźni przed menopauzą lub po menopauzie, wiek ≥ 18 lat.
3. Stan wydajności ECOG 0 - 1.

4. Potwierdzony histologicznie pierwotny inwazyjny gruczolakorak piersi bez przerzutów, nieleczony i niedawno zdiagnozowany, posiadający wszystkie następujące cechy:

   • Co najmniej jedna zmiana, którą można zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze, o największej średnicy ≥ 1 cm mierzonej ultrasonograficznie.
   • Brak przerzutów odległych (M0) zgodnie z praktyką instytucjonalną.
   • W przypadku guza wieloogniskowego (określanego jako obecność dwóch lub więcej ognisk raka w tym samym kwadrancie piersi) największa zmiana musi mieć ≥ 1 cm i zostać uznana za zmianę „docelową” we wszystkich kolejnych ocenach guza i biopsjach.
5. Pacjent musi mieć chorobę dającą się biopsować.
6. Estrogen (ER)-dodatni i/lub progesteron (PgR)-dodatni i HER2-ujemny nowotwór według najnowszych wytycznych American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER i PgR zdefiniowane jako barwienie jądrowe IHC > 1% i HER2 ujemny w ocenie miejscowej.
7. Ki67% ≥ 10% oceniane lokalnie (Dowsset i wsp. Dziennik Narodowego Instytutu Raka, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Dostępna przed leczeniem biopsja gruboigłowa FFPE możliwa do oceny pod kątem ekspresji mRNA PAM50 i ERBB3. Minimalne wymagania dotyczące próbki to co najmniej 2 cylindry guza o minimalnej powierzchni tkanki wynoszącej 10 mm2 tkanki, zawierające co najmniej 50% komórek nowotworu i mające wystarczającą ilość tkanki do wykonania co najmniej 20 nacięć po 4 μm każde. Makrodysekcja jest dozwolona w razie potrzeby. Jeśli archiwalna tkanka jest niewystarczająca lub niedostępna, należy pobrać nową biopsję wstępnie leczonego guza. Pacjenci, których tkanka nowotworowa nie nadaje się do oceny w centralnym badaniu ekspresji ERBB3, nie kwalifikują się.
9. Wyjściowa LVEF ≥ 50% mierzona za pomocą echokardiografii (ECHO) lub skanu akwizycji wielu bramek (MUGA)

10. Odpowiednia czynność narządów, określona w następujących badaniach laboratoryjnych przed randomizacją:

    • Hematologiczne

      • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
      • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
      • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dozwolona transfuzja krwinek czerwonych i/lub erytropoetyna)

    • Nerkowy

      o Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN. (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w granicach normy. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).

    • Wątrobiany

      • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
      • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 x GGN
      • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN
      • Koagulacja Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN
      • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub PTT po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN
11. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
12. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy. Testy ciążowe nie muszą być przeprowadzane u pacjentek, które przed randomizacją zostały ocenione jako po menopauzie, zgodnie z lokalną praktyką, lub które przeszły obustronne wycięcie jajników, całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów. Kobiety w wieku rozrodczym przydzielone losowo do leczenia muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały czas trwania leczenia zgodnego z protokołem oraz po 7 miesiącach od podania badanego leku (patrz Załącznik B).

Kryteria wyłączenia:

1. Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub zapalny (tj. nieoperacyjny stopień III) rak piersi.
2. Rak piersi z przerzutami (stadium IV).
3. Obustronny inwazyjny rak piersi.
4. Pacjenci, u których wykonano biopsję wycinającą guza pierwotnego.
5. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie pierwotnego rzeczywistego inwazyjnego raka piersi.
6. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem HER3, inhibitorem topoizomerazy I, ADC, które składa się z pochodnej eksatekanu będącej inhibitorem topoizomerazy I (np. DS-8201) oraz pochodnej gowitekanu (np. IMMU-132).
7. Historia medyczna objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasy II-IV według New York Heart Association) lub poważnych zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia; zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub niestabilna dławica piersiowa.
8. Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia na > 450 milisekund (ms) u mężczyzn i > 470 ms u kobiet.
9. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc) lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia.
10. Historia medyczna klinicznie istotnych chorób płuc (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i ciężkie popromienne zapalenie płuc) lub osoby, u których podejrzewa się te choroby na podstawie badań obrazowych w okresie przesiewowym.
11. Klinicznie istotna choroba rogówki.
12. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed randomizacją.
13. Ocena badacza, że ​​nie jest w stanie lub nie chce spełnić wymagań protokołu.
14. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, raka macicy w stadium I lub innych nowotworów złośliwych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia.
15. Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub metaboliczna; zaburzenia gojenia się ran; wrzody; pęknięcie kości).
16. Współistniejące, ciężkie, niekontrolowane zakażenia lub obecnie znane zakażenie wirusem HIV lub czynne zapalenie wątroby typu B i (lub) zapalenie wątroby typu C.
17. Historia istotnych chorób współistniejących, które w ocenie badacza mogą zakłócać prowadzenie badania, ocenę odpowiedzi lub ICF.
18. Znana nadwrażliwość na składniki substancji leczniczej (w tym przeciwciało, łącznik leku lub inhibitor topoizomerazy I) lub nieaktywne składniki produktu leczniczego lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie.
19. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi jakiejkolwiek podstawowej choroby płuc (tj. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z potencjalnym zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.) lub przebyta pneumonektomia.
20. Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane zgodnie ze standardowymi kryteriami terminologicznymi National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) w wersji 5.0, stopień ≤1 lub poziom wyjściowy. Osoby z przewlekłą toksycznością stopnia 2 mogą być kwalifikowane według uznania Badacza.