Eine Gelegenheitsstudie zu U3-1402, einem HER3-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bei operablem Brustkrebs gemäß ERBB3-Expression (TOT-HER3)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche ICF für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Prämenopausale oder postmenopausale Frauen und Männer, Alter ≥ 18 Jahre.
3. ECOG-Leistungsstatus 0 - 1.

4. Histologisch bestätigtes, nicht metastasiertes, primär invasives Adenokarzinom der Brust, unbehandelt und kürzlich diagnostiziert, mit allen folgenden Merkmalen:

   • Mindestens eine Läsion, die in mindestens 1 Dimension gemessen werden kann, mit ≥ 1 cm im größten Durchmesser, gemessen durch Ultraschall.
   • Fehlen von Fernmetastasen (M0), wie durch die institutionelle Praxis bestimmt.
   • Im Fall eines multifokalen Tumors (definiert als das Vorhandensein von zwei oder mehr Krebsherden innerhalb desselben Brustquadranten) muss die größte Läsion ≥ 1 cm groß sein und als „Ziel“-Läsion für alle nachfolgenden Tumorbewertungen und Biopsien bezeichnet werden.
5. Der Patient muss eine biopsierbare Erkrankung haben.
6. Östrogen (ER)-positiver und/oder Progesteron (PgR)-positiver und HER2-negativer Tumor gemäß den neuesten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER und PgR definiert als IHC-Kernfärbung > 1 % und lokal HER2-negativ beurteilt.
7. Ki67 % ≥ 10 % lokal bewertet (Dowsset et al. Zeitschrift des National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Verfügbare FFPE-Kernnadelbiopsie vor der Behandlung, auswertbar für PAM50- und ERBB3-mRNA-Expression. Mindestprobenanforderungen sind mindestens 2 Tumorzylinder mit einer minimalen Gewebeoberfläche von 10 mm2 Gewebe, die mindestens 50 % Tumorzellen enthalten und über genügend Gewebe verfügen, um mindestens 20 Schnitte von jeweils 4 μm durchzuführen. Makrodissektion ist bei Bedarf erlaubt. Wenn das Archivgewebe nicht ausreicht oder nicht verfügbar ist, muss eine neue Biopsie des vorbehandelten Tumors entnommen werden. Patienten, deren Tumorgewebe nicht für einen zentralen ERBB3-Expressionstest auswertbar ist, sind nicht teilnahmeberechtigt.
9. Baseline-LVEF ≥ 50 %, gemessen durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple Gate Acquisition (MUGA)-Scan

10. Angemessene Organfunktion, bestimmt durch die folgenden Labortests vor der Randomisierung:

    • Hämatologisch

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
      • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
      • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Erythropoietin erlaubt)

    • Nieren

      o Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Serum-Kreatinin zu Studienbeginn innerhalb der normalen Grenzen liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden).

    • Leber

      • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Probanden mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
      • Gerinnung Internationale Normalisierungsrate (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN
      • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
11. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Schwangerschaftstest im Urin positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Schwangerschaftstest im Serum erforderlich. Schwangerschaftstests müssen nicht durchgeführt werden bei Patientinnen, die vor der Randomisierung als postmenopausal beurteilt werden, wie von der lokalen Praxis festgelegt, oder die sich einer bilateralen Ovarektomie, totalen Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben. Frauen im gebärfähigen Alter, die randomisiert der Behandlung zugeteilt wurden, müssen für die Dauer der Protokollbehandlung und 7 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anwenden (siehe Anhang B).

Ausschlusskriterien:

1. Inoperabler lokal fortgeschrittener oder entzündlicher (d. h. inoperabler Brustkrebs im Stadium III).
2. Metastasierender (Stadium IV) Brustkrebs.
3. Bilateraler invasiver Brustkrebs.
4. Patienten, bei denen eine Exzisionsbiopsie des Primärtumors durchgeführt wurde.
5. Jegliche vorherige Behandlung des primären tatsächlichen invasiven Brustkrebses.
6. Vorbehandlung mit einem HER3-Antikörper, Topoisomerase-I-Inhibitor, mit einem ADC, das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist (z. B. DS-8201) und mit einem Govitecan-Derivat (z. B. IMMU-132).
7. Krankengeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (Klassen II-IV der New York Heart Association) oder schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung erfordern; Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder instabile Angina pectoris.
8. Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel auf > 450 Millisekunden (ms) bei Männern und > 470 ms bei Frauen.
9. Alle Faktoren, die das Risiko einer Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z.
10. Anamnese von klinisch signifikanten Lungenerkrankungen (z. B. interstitielle Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose und schwere Strahlenpneumonitis) oder bei Verdacht auf diese Erkrankungen durch Bildgebung zum Screening-Zeitraum.
11. Klinisch signifikante Hornhauterkrankung.
12. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
13. Beurteilung durch den Ermittler, dass er nicht in der Lage oder nicht bereit ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
14. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärem Hautkarzinom, Gebärmutterkrebs im Stadium I oder anderen bösartigen Erkrankungen mit einem erwarteten Heilungsergebnis.
15. Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung; Wundheilungsstörungen; Geschwüre; Knochenbrüche).
16. Gleichzeitige schwere, unkontrollierte Infektionen oder aktuell bekannte Infektion mit HIV oder aktiver Hepatitis B und/oder Hepatitis C.
17. Vorgeschichte signifikanter Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder die ICF beeinträchtigen können.
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen entweder die Arzneimittelbestandteile (einschließlich eines Antikörpers, eines Arzneimittellinkers oder eines Topoisomerase-I-Inhibitors) oder inaktive Bestandteile des Arzneimittels oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
19. Klinisch schwerer Lungenschaden infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit möglicher Lungenbeteiligung (d. h. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie.
20. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute, Grad ≤1 oder Baseline, behoben wurden. Probanden mit chronischen Toxizitäten Grad 2 können nach Ermessen des Prüfarztes in Frage kommen.