Um estudo de janela de oportunidade de U3-1402, um conjugado droga-anticorpo direcionado a HER3 em câncer de mama operável de acordo com a expressão ERBB3 (TOT-HER3)

Critério de inclusão:

1. ICF escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.
2. Mulheres e homens na pré ou pós-menopausa, com idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho ECOG 0 - 1.

4. Adenocarcinoma invasivo primário não metastático da mama confirmado histologicamente, não tratado e diagnosticado recentemente, com todas as seguintes características:

   • Pelo menos uma lesão que pode ser medida em pelo menos 1 dimensão com ≥ 1 cm de maior diâmetro medido por ultrassom.
   • Ausência de metástase à distância (M0) determinada pela prática institucional.
   • No caso de um tumor multifocal (definido como a presença de dois ou mais focos de câncer dentro do mesmo quadrante da mama), a maior lesão deve ser ≥ 1 cm e designada como lesão "alvo" para todas as avaliações subsequentes do tumor e biópsias.
5. O paciente deve ter doença passível de biópsia.
6. Tumor positivo para estrogênio (ER) e/ou progesterona (PgR) e negativo para HER2 pelas diretrizes mais recentes da American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER e PgR definidos como coloração nuclear IHC > 1% e HER2 negativo avaliados localmente.
7. Ki67% ≥ 10% avaliado localmente (Dowsset et al. Jornal do National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Biópsia de agulha grossa FFPE pré-tratamento disponível avaliável para expressão de mRNA de PAM50 e ERBB3. Os requisitos mínimos de amostra são ter pelo menos 2 cilindros tumorais com uma superfície de tecido mínima de 10 mm2 de tecido, contendo pelo menos 50% de células tumorais e com tecido suficiente para fazer pelo menos 20 cortes de 4 μm cada. A macrodissecção é permitida quando necessária. Se o tecido de arquivo for insuficiente ou indisponível, uma nova biópsia do tumor pré-tratado deve ser obtida. Os pacientes cujo tecido tumoral não é avaliável para o teste central de expressão de ERBB3 não são elegíveis.
9. Linha de base LVEF ≥ 50% medida por ecocardiografia (ECO) ou aquisição de múltiplos portões (MUGA)

10. Função adequada do órgão, conforme determinado pelos seguintes testes laboratoriais antes da randomização:

    • hematológico

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
      • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos e/ou eritropoetina permitida)

    • Renal

      o Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina de 24 horas ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. (Observação: a depuração de creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal estiver dentro dos limites normais. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional).

    • hepático

      • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN
      • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN
      • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN
      • Coagulação Taxa de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
      • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
11. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da inscrição. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro. O teste de gravidez não precisa ser realizado em pacientes consideradas pós-menopáusicas antes da randomização, conforme determinado pela prática local, ou que foram submetidas a ooforectomia bilateral, histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas. Mulheres com potencial para engravidar randomizadas para o tratamento devem usar contracepção adequada durante o tratamento do protocolo e após 7 meses após a administração do medicamento do estudo (consulte o Apêndice B).

Critério de exclusão:

1. Câncer de mama inoperável localmente avançado ou inflamatório (isto é, estágio III inoperável).
2. Câncer de mama metastático (estágio IV).
3. Câncer de Mama Bilateral Invasivo.
4. Pacientes nos quais uma biópsia excisional do tumor primário foi realizada.
5. Qualquer tratamento anterior para câncer de mama invasivo primário real.
6. Tratamento prévio com um anticorpo HER3, inibidor da topoisomerase I, com um ADC que consiste em um derivado de exatecan que é um inibidor da topoisomerase I (por exemplo, DS-8201) e com um derivado de govitecan (por exemplo, IMMU-132).
7. Histórico médico de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classes II-IV da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave que requer tratamento; infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização ou angina instável.
8. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia para > 450 milissegundos (ms) em homens e > 470 ms em mulheres.
9. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) ou risco de eventos arrítmicos, como síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
10. Histórico médico de doenças pulmonares clinicamente significativas (p.
11. Doença corneana clinicamente significativa.
12. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização.
13. Avaliação pelo investigador de não poder ou não querer cumprir os requisitos do protocolo.
14. História de outra malignidade nos últimos 3 anos, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer uterino estágio I ou outras malignidades com um resultado curativo esperado.
15. Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa; distúrbios de cicatrização de feridas; úlceras; fraturas ósseas).
16. Infecções concomitantes, graves e não controladas ou infecção atual conhecida por HIV ou hepatite B ativa e/ou hepatite C.
17. História de comorbidades significativas que, a critério do investigador, podem interferir na condução do estudo, na avaliação da resposta ou no TCLE.
18. Hipersensibilidade conhecida aos componentes da substância do medicamento (incluindo um anticorpo, um ligante de medicamento ou um inibidor da topoisomerase I) ou ingredientes inativos no medicamento ou história de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
19. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose etc.) ou pneumonectomia prévia.
20. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 5.0, grau ≤1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidade crônica de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador.