Un estudio de ventana de oportunidad de U3-1402, un conjugado de fármaco-anticuerpo dirigido a HER3 en el cáncer de mama operable según la expresión de ERBB3 (TOT-HER3)

Criterios de inclusión:

1. ICF por escrito para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Mujeres y hombres premenopáusicos o posmenopáusicos, edad ≥ 18 años.
3. Estado de rendimiento ECOG 0 - 1.

4. Adenocarcinoma invasivo primario de mama no metastásico confirmado histológicamente, no tratado y de diagnóstico reciente, con todas las características siguientes:

   • Al menos una lesión que se pueda medir en al menos 1 dimensión con ≥ 1 cm de diámetro mayor medido por ultrasonido.
   • Ausencia de metástasis a distancia (M0) determinada por la práctica institucional.
   • En el caso de un tumor multifocal (definido como la presencia de dos o más focos de cáncer dentro del mismo cuadrante mamario), la lesión más grande debe ser ≥ 1 cm y debe designarse como la lesión "objetivo" para todas las evaluaciones y biopsias posteriores del tumor.
5. El paciente debe tener una enfermedad biopsiable.
6. Tumor positivo para estrógeno (ER) y/o progesterona (PgR) y HER2 negativo según las directrices más recientes de la Sociedad Americana de Oncología Clínica - Colegio de Patólogos Americanos (ASCO-CAP): ER y PgR definidos como tinción nuclear IHC > 1% y HER2 negativo evaluado localmente.
7. Ki67% ≥ 10% evaluado localmente (Dowsset et al. Revista del Instituto Nacional del Cáncer, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Biopsia con aguja gruesa FFPE previa al tratamiento disponible evaluable para la expresión de ARNm de PAM50 y ERBB3. Los requisitos mínimos de muestra son tener al menos 2 cilindros tumorales con una superficie de tejido mínima de 10 mm2 de tejido, que contenga al menos un 50 % de células tumorales y que tenga suficiente tejido para hacer al menos 20 cortes de 4 μm cada uno. Se permite la macrodisección cuando sea necesario. Si el tejido de archivo es insuficiente o no está disponible, se debe obtener una nueva biopsia del tumor pretratado. Los pacientes cuyo tejido tumoral no es evaluable para la prueba central de expresión de ERBB3 no son elegibles.
9. FEVI basal ≥ 50 % medida por ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición de puerta múltiple (MUGA)

10. Función adecuada de los órganos, determinada por las siguientes pruebas de laboratorio antes de la aleatorización:

    • Hematológico

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
      • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
      • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusión de glóbulos rojos y/o eritropoyetina permitida)

    • Renal

      o Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial se encuentra dentro de los límites normales. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional).

    • Hepático

      • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para un sujeto con un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN
      • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN
      • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN
      • Coagulación Índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
      • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
11. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. No es necesario realizar pruebas de embarazo en pacientes que se consideran posmenopáusicas antes de la aleatorización, según lo determine la práctica local, o que se han sometido a ovariectomía bilateral, histerectomía total o ligadura de trompas bilateral. Las mujeres en edad fértil asignadas al azar al tratamiento deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del tratamiento del protocolo y después de 7 meses después de la administración del fármaco del estudio (consulte el Apéndice B).

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de mama inflamatorio o localmente avanzado inoperable (es decir, estadio III inoperable).
2. Cáncer de mama metastásico (etapa IV).
3. Cáncer de mama invasivo bilateral.
4. Pacientes en los que se realizó una biopsia excisional del tumor primario.
5. Cualquier tratamiento previo para el cáncer de mama invasivo real primario.
6. Tratamiento previo con un anticuerpo HER3, inhibidor de la topoisomerasa I, con un ADC que consta de un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej., DS-8201) y con un derivado de govitecán (p. ej., IMMU-132).
7. Antecedentes médicos de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clases II-IV de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento; infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización o angina inestable.
8. Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia a > 450 milisegundos (ms) en hombres y > 470 ms en mujeres.
9. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) o riesgo de eventos arrítmicos, como síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad en familiares de primer grado.
10. Historial médico de enfermedades pulmonares clínicamente significativas (p. ej., neumonía intersticial, neumonitis, fibrosis pulmonar y neumonitis grave por radiación) o que se sospeche que tienen estas enfermedades según las imágenes en el período de selección.
11. Enfermedad corneal clínicamente significativa.
12. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
13. Evaluación por parte del investigador de que no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo.
14. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de útero en estadio I u otras neoplasias malignas con un resultado curativo esperado.
15. Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras; fracturas de hueso).
16. Infecciones concurrentes, graves, no controladas o infección actual conocida por el VIH o hepatitis B activa y/o hepatitis C.
17. Antecedentes de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, puedan interferir con la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o con la ICF.
18. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco (incluido un anticuerpo, un enlazador de fármacos o un inhibidor de la topoisomerasa I) o a los ingredientes inactivos del producto farmacéutico o antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales.
19. Compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con posible afectación pulmonar (es decir, enfermedad pulmonar). artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa.
20. Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0, grado ≤1 o base. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador.