Et vindue-til-mulighed-studie af U3-1402, et HER3-målrettet antistof-lægemiddelkonjugat i operabel brystkræft ifølge ERBB3-udtryk (TOT-HER3)

Inklusionskriterier:

1. Skriftlig ICF for alle undersøgelsesprocedurer i overensstemmelse med lokale regulatoriske krav før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Præmenopausale eller postmenopausale kvinder og mænd, alder ≥ 18 år.
3. ECOG Performance Status 0 - 1.

4. Histologisk bekræftet ikke-metastatisk primært invasivt adenokarcinom i brystet ubehandlet og nyligt diagnosticeret med alle følgende karakteristika:

   • Mindst én læsion, der kan måles i mindst 1 dimension med ≥ 1 cm i største diameter målt ved ultralyd.
   • Fravær af fjernmetastaser (M0) som bestemt af institutionel praksis.
   • I tilfælde af en multifokal tumor (defineret som tilstedeværelsen af ​​to eller flere foci af cancer inden for samme brystkvadrant), skal den største læsion være ≥ 1 cm og betegnes som "mål"-læsionen for alle efterfølgende tumorevalueringer og biopsier.
5. Patienten skal have biopsierbar sygdom.
6. Østrogen (ER)-positiv og/eller progesteron (PgR)-positiv og HER2-negativ tumor af de seneste retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER og PgR defineret som IHC nuklear farvning > 1 % og HER2 negativ lokalt vurderet.
7. Ki67 % ≥ 10 % lokalt vurderet (Dowsset et al. Journal of the National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Tilgængelig forbehandling FFPE-kernenålebiopsi, der kan evalueres for PAM50- og ERBB3-mRNA-ekspression. Minimum prøvekrav er at have mindst 2 tumorcylindre med en minimal vævsoverflade på 10 mm2 væv, indeholdende mindst 50 % tumorceller og have nok væv til at udføre mindst 20 snit på 4 μm hver. Makrodissektion er tilladt efter behov. Hvis arkivvæv enten er utilstrækkeligt eller utilgængeligt, skal der tages en ny biopsi fra den forbehandlede tumor. Patienter, hvis tumorvæv ikke kan evalueres til central ERBB3-ekspressionstestning, er ikke kvalificerede.
9. Baseline LVEF ≥ 50 % målt ved ekkokardiografi (ECHO) eller Multiple Gate Acquisition (MUGA) scanning

10. Tilstrækkelig organfunktion, som bestemt af følgende laboratorietests forud for randomisering:

    • Hæmatologisk

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
      • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion med røde blodlegemer og/eller erythropoietin tilladt)

    • Renal

      o Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. (Bemærk: Kreatininclearance skal ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard).

    • Hepatisk

      • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN
      • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
      • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
      • Koagulation International normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
      • Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
11. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
12. Kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Det er ikke nødvendigt at udføre graviditetstest hos patienter, der vurderes som postmenopausale før randomisering, som bestemt af lokal praksis, eller som har gennemgået bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinder i den fødedygtige alder, der er randomiseret til behandlingen, skal anvende passende prævention under protokolbehandlingens varighed og efter 7 måneder efter indgivelsen af ​​studielægemidlet (se appendiks B).

Ekskluderingskriterier:

1. Inoperabel lokalt fremskreden eller inflammatorisk (dvs. inoperabel trin III) brystkræft.
2. Metastatisk (stadie IV) brystkræft.
3. Bilateral invasiv brystkræft.
4. Patienter, hvor en primær tumor excisional biopsi blev udført.
5. Enhver tidligere behandling for primær egentlig invasiv brystkræft.
6. Forudgående behandling med et HER3-antistof, topoisomerase I-hæmmer, med en ADC, som består af et exatecan-derivat, som er en topoisomerase I-hæmmer (f.eks. DS-8201) og med et govitecan-derivat (f.eks. IMMU-132).
7. Sygehistorie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II-IV) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling; myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering eller ustabil angina.
8. QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel til > 450 millisekund (ms) hos mænd og > 470 ms hos kvinder.
9. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for forlænget QT-interval (QTc)-interval eller risiko for arytmiske hændelser, såsom medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge.
10. Sygehistorie med klinisk signifikante lungesygdomme (f.eks. interstitiel lungebetændelse, lungebetændelse, lungefibrose og alvorlig strålingspneumonitis), eller som mistænkes for at have disse sygdomme ved billeddannelse i screeningsperioden.
11. Klinisk signifikant hornhindesygdom.
12. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering.
13. Efterforskerens vurdering af at være ude af stand eller uvillig til at overholde kravene i protokollen.
14. Anamnese med anden malignitet inden for de sidste 3 år, bortset fra passende behandlet carcinom in situ i cervix, non-melanom hudcarcinom, stadium I livmoderkræft eller andre maligniteter med et forventet helbredende resultat.
15. Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolisk sygdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; knoglebrud).
16. Samtidige, alvorlige, ukontrollerede infektioner eller aktuel kendt infektion med HIV eller aktiv hepatitis B og/eller hepatitis C.
17. Anamnese med signifikante komorbiditeter, der efter investigatorens vurdering kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, evalueringen af ​​respons eller med ICF.
18. Kendt overfølsomhed over for enten lægemiddelstoffets komponenter (herunder et antistof, en lægemiddellinker eller en topoisomerase I-hæmmer) eller inaktive ingredienser i lægemiddelproduktet eller historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
19. Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med potentiel lungepåvirkning (dvs. reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi.
20. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0, grad ≤1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter investigators skøn.