Uno studio finestra di opportunità su U3-1402, un coniugato anticorpo-farmaco mirato a HER3 nel carcinoma mammario operabile secondo l'espressione ERBB3 (TOT-HER3)

Criterio di inclusione:

1. ICF scritto per tutte le procedure dello studio in base ai requisiti normativi locali prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Donne e uomini in premenopausa o postmenopausa, età ≥ 18 anni.
3. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1.

4. Adenocarcinoma primitivo invasivo della mammella, non metastatico, confermato istologicamente, non trattato e diagnosticato di recente, con tutte le seguenti caratteristiche:

   • Almeno una lesione che può essere misurata in almeno 1 dimensione con diametro maggiore ≥ 1 cm misurato mediante ultrasuoni.
   • Assenza di metastasi a distanza (M0) come determinato dalla pratica istituzionale.
   • Nel caso di un tumore multifocale (definito come la presenza di due o più focolai di cancro all'interno dello stesso quadrante mammario), la lesione più grande deve essere ≥ 1 cm e designata come lesione "target" per tutte le successive valutazioni tumorali e biopsie.
5. Il paziente deve avere una malattia biopsiabile.
6. Tumore positivo per estrogeni (ER) e/o progesterone (PgR) e HER2-negativo dalle più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP): ER e PgR definiti come colorazione nucleare IHC > 1% e HER2 negativo valutato localmente.
7. Ki67% ≥ 10% valutato localmente (Dowsset et al. Giornale del National Cancer Institute, 103 (22), 1656-1664. 2011).
8. Disponibile pre-trattamento con ago biopsia in FFPE valutabile per l'espressione di mRNA di PAM50 e ERBB3. I requisiti minimi del campione devono avere almeno 2 cilindri tumorali con una superficie tissutale minima di 10 mm2 di tessuto, contenente almeno il 50% di cellule tumorali e con tessuto sufficiente per eseguire almeno 20 tagli di 4 μm ciascuno. La macrodissezione è consentita quando necessario. Se il tessuto d'archivio è insufficiente o non disponibile, è necessario ottenere una nuova biopsia dal tumore pretrattato. I pazienti il ​​cui tessuto tumorale non è valutabile per il test centrale di espressione di ERBB3 non sono idonei.
9. LVEF al basale ≥ 50% misurata mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione Multiple Gate Acquisition (MUGA)

10. Adeguata funzionalità degli organi, come determinato dai seguenti test di laboratorio prima della randomizzazione:

    • Ematologico

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
      • Emoglobina ≥ 9 g/dL (consentita trasfusione di globuli rossi e/o eritropoietina)

    • Renale

      o Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica basale rientra nei limiti normali. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale).

    • Epatico

      • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN
      • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN
      • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
      • Coagulazione Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
      • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
11. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Non è necessario eseguire il test di gravidanza nelle pazienti che sono state giudicate in postmenopausa prima della randomizzazione, come determinato dalla pratica locale, o che sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube. Le donne in età fertile randomizzate al trattamento devono utilizzare una contraccezione adeguata per la durata del protocollo di trattamento e dopo 7 mesi dalla somministrazione del farmaco in studio (vedere Appendice B).

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario inoperabile localmente avanzato o infiammatorio (cioè stadio III inoperabile).
2. Cancro al seno metastatico (stadio IV).
3. Carcinoma mammario invasivo bilaterale.
4. Pazienti in cui è stata eseguita una biopsia escissionale del tumore primario.
5. Qualsiasi trattamento precedente per carcinoma mammario invasivo primario effettivo.
6. Precedente trattamento con un anticorpo HER3, inibitore della topoisomerasi I, con un ADC costituito da un derivato exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I (ad esempio, DS-8201) e con un derivato del govitecan (ad esempio, IMMU-132).
7. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classi II-IV della New York Heart Association) o grave aritmia cardiaca che richieda trattamento; infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione o angina instabile.
8. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia a > 450 millisecondi (ms) nei maschi e > 470 ms nelle femmine.
9. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) o il rischio di eventi aritmici, come la sindrome del QT lungo congenita, la storia familiare della sindrome del QT lungo o la morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età nei parenti di primo grado.
10. Storia medica di malattie polmonari clinicamente significative (ad es. Polmonite interstiziale, polmonite, fibrosi polmonare e polmonite da radiazioni grave) o che si sospetta di avere queste malattie mediante imaging durante il periodo di screening.
11. Malattia corneale clinicamente significativa.
12. - Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione.
13. Valutazione da parte dello sperimentatore di non essere in grado o non voler rispettare i requisiti del protocollo.
14. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma uterino in stadio I o altri tumori maligni con un esito curativo atteso.
15. Malattia sistemica attuale grave e non controllata (ad es. malattie cardiovascolari, polmonari o metaboliche clinicamente significative; disturbi della guarigione delle ferite; ulcere; fratture ossee).
16. Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione nota in corso da HIV o epatite attiva B e/o epatite C.
17. Anamnesi di comorbilità significative che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio, la valutazione della risposta o con ICF.
18. Ipersensibilità nota ai componenti della sostanza farmaceutica (inclusi un anticorpo, un farmaco-linker o un inibitore della topoisomerasi I) o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico o anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
19. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, ma non limitatamente a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con potenziale coinvolgimento polmonare (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi ecc.) o precedente pneumonectomia.
20. Presenta tossicità irrisolte da una precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute, grado ≤1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dell'investigatore.