Vaiheen II tutkimus nivolumabista potilailla, joilla on geneettisiä muutoksia DNA-vaurion korjaamisessa ja vasteessa ja jotka etenivät metastaattisten kiinteiden syöpien tavanomaisen hoidon jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu paksusuolen-, maha-, sappitie-, rinta-, virtsarakon ja ylempien virtsateiden, kohdun limakalvon, munasarja-, eturauhas- ja muiden syöpien diagnoosi.
2. Muutokset DNA-vaurion korjaus- ja vastegeeneissä arvioituna seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (≥370 geenin K-MASTER-paneelimääritys)
3. Edistynyt ainakin ensimmäisen linjan systeemisen kemoterapian jälkeen metastasoituneiden asetusten vuoksi.
4. ≥ 1 mitattavissa oleva leesio(t) RECISTin mukaan 1.1.
5. Pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, jota ei voida leikata.
6. Ikä yli 20 vuotta.
7. ECOG 0-1, mutta lopullisen päätöksen tekee kliininen.

8. Riittävät elinten toiminnot.

   1. Luuytimen toiminta: Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1 500/mm3, verihiutale ≥ 100 000/mm3
   2. Maksan toiminnot: bilirubiini ≤ 1,5 X ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN maksametastaasien tapauksessa)
   3. Munuaisten toiminta: seerumin Cr ≤ 1,5 X ULN tai laskettu CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Ole halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan.
10. Anna kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​seulontatoimenpiteitä sillä tiedolla, että potilaalla on oikeus keskeyttää tutkimus milloin tahansa ilman rajoituksia.
11. Naispuolisten koehenkilöiden on joko oltava lisääntymiskyvyttömiä (≥ 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut ≥ 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, tai anamneesissa on kohdunpoisto, tai molemminpuolinen munanjohtimien sidonta tai kahdenvälinen munanpoisto) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa.
12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä IC-lomakkeen allekirjoittamisesta lähtien vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aikaisempi hoito PD-1- tai PD-L1-estäjillä.
2. Viimeisen kemoterapiaannoksen vastaanottaminen ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.

3. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

   1. intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio);
   2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa;
   3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
4. Samanaikainen tai aikaisempi muu primaarinen syöpä 3 vuoden aikana ennen satunnaistamista paitsi parantavasti hoidettu kohdunkaulansyöpä in situ, ei-melanomatoottinen ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä (pTis ja pT1) ja parantavasti hoidettu minkä tahansa vaiheen kilpirauhassyöpä. Samanaikainen, histologisesti vahvistettu, leikkaamaton kilpirauhassyöpä ilman etäpesäkkeitä voidaan sallia päätutkijan suostumuksella.
5. Hallitsemattomat keskushermoston etäpesäkkeet; sallittu, jos se on oireeton tai neurologisesti vakaa.
6. Aiempi sädehoito olisi sallittua, mutta tutkimukseen tullessa tulee olla säteilyttämättömiä arvioitavia vaurioita.
7. Sädehoito tutkimushoidon aikana ei ole sallittua, mutta jos paikallinen tutkija päättää, että sädehoitoa tulisi antaa tutkimushoitojen aikana, hänen tulee päätutkijan suostumuksella olla vakuuttunut siitä, että taudin etenemisestä ei ole näyttöä.
8. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Associationin luokitusluokka II ) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
9. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana; henkilöt, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai hypo- tai hypertyreoosi sairaudet, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
10. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus.
11. Aikaisempi immuunipuutos.
12. Allogeenisen elinsiirron historia.
13. Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen formulaatioiden aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
14. Aktiivisen tuberkuloosin kliininen diagnoosi.
15. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä nivolumabiannoksesta ja kokeiden aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista
16. Tunnettu HIV-positiivisten testien historia
17. Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen). Paitsi hävinnyt HBV-infektio (jonka todisteena on havaittavissa oleva HBV-pinnan vasta-aine, havaittavissa oleva HBV-ydinvasta-aine, havaitsematon HBV-DNA ja havaitsematon HBV-pinta-antigeeni) tai krooninen HBV-infektio (osoituksena on havaittava HBV-pinta-antigeeni tai HBV-DNA). Potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio, on oltava HBV-DNA < 100 IU/ml ja heillä on oltava viruslääkitys.
18. Suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa.
19. Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
20. Nykyiset todisteet merkittävästä maha-suolikanavan verenvuodosta tai (uhkaavasta) tukkeutumisesta.
21. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen.
22. Raskaana olevat imettävät koehenkilöt. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä raskaustesti 7 päivän kuluessa ja negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen tutkimushoidon aloittamista.
23. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.
24. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
25. Jatkuva aiempaan hoitoon liittyvä toksisuus (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); Kuitenkin hiustenlähtö, sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä.
26. Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.
27. Potilas, joka ei voi noudattaa protokollaa ja joka ei ole halukas noudattamaan protokollaa.