Une étude de phase II sur le nivolumab chez des patients présentant des altérations génétiques dans la réparation des dommages à l'ADN et la réponse qui ont progressé après un traitement standard pour les cancers solides métastatiques

Critère d'intégration:

1. Le patient a un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancers du côlon, de l'estomac, des voies biliaires, du sein, de la vessie et des voies urinaires supérieures, de l'endomètre, de l'ovaire, de la prostate et d'autres cancers.
2. Altérations de la réparation des dommages à l'ADN et des gènes de réponse évaluées par séquençage de nouvelle génération (dosage sur panel K-MASTER de ≥ 370 gènes)
3. A progressé après au moins une chimiothérapie systémique de première intention pour un contexte métastatique.
4. ≥ 1 lésion(s) mesurable(s) par RECIST 1.1.
5. Maladie avancée ou métastatique non résécable.
6. Âge supérieur à 20 ans.
7. ECOG 0-1, mais décision finale par clinique.

8. Fonctions organiques adéquates.

   1. Fonction de la moelle osseuse : Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3
   2. Fonctions hépatiques : bilirubine ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN en cas de métastase hépatique)
   3. Fonctions rénales : Cr sérique ≤ 1,5 X LSN ou CCr calculée (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude.
10. Donner un consentement éclairé écrit avant les procédures de dépistage spécifiques à l'étude, étant entendu que le patient a le droit de se retirer de l'étude à tout moment, sans préjudice.
11. Les sujets féminins doivent soit être en état de non-reproductivité (≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans cause médicale alternative, ou antécédents d'hystérectomie, ou antécédents de ligature bilatérale des trompes, ou antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doivent avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude.
12. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace depuis la signature du formulaire IC jusqu'à au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1.
2. Réception de la dernière dose de chimiothérapie ≤ 28 jours avant la première dose de médicaments à l'étude.

3. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab, à l'exception des cas suivants :

   1. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
   2. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
   3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
4. - Antécédents concomitants ou antérieurs d'un autre cancer primitif dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ traité curativement, du cancer de la peau non mélanomateux, du cancer superficiel de la vessie (pTis et pT1) et du cancer de la thyroïde traité curativement de tout stade. Un cancer de la thyroïde concomitant, confirmé histologiquement, non réséqué et sans métastase à distance pourrait être autorisé avec l'accord du chercheur principal en chef.
5. métastases incontrôlées du SNC ; autorisé si asymptomatique ou neurologiquement stable.
6. Une radiothérapie antérieure serait autorisée, mais des lésions évaluables non irradiées devraient être présentes au début de l'étude.
7. La radiothérapie pendant le traitement de l'étude n'est pas autorisée, mais si l'investigateur local décide que la radiothérapie doit être administrée pendant les traitements de l'étude, il doit être convaincu qu'il n'y a aucune preuve de progression de la maladie avec l'accord de l'investigateur principal en chef.
8. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
9. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années ; les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
10. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée.
11. Antécédents d'immunodéficience antérieure.
12. Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
13. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
14. Diagnostic clinique de la tuberculose active.
15. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose de nivolumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés
16. Antécédents connus de test positif pour le VIH
17. Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif). Sauf, infection résolue par le VHB (comme en témoigne l'anticorps de surface du VHB détectable, l'anticorps de base du VHB détectable, l'ADN du VHB indétectable et l'antigène de surface du VHB indétectable) ou l'infection chronique par le VHB (comme en témoigne l'antigène de surface du VHB détectable ou l'ADN du VHB). Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB doivent avoir un ADN du VHB < 100 UI/ml et doivent suivre un traitement antiviral)
18. Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
19. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
20. Preuve actuelle d'hémorragie gastro-intestinale importante ou d'obstruction (imminente).
21. Participation concomitante à un autre essai clinique.
22. Enceinte de sujets allaitants. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse dans les 7 jours et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude.
23. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
24. Infection active nécessitant un traitement systémique.
25. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
26. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
27. Patient qui ne peut pas se conformer au protocole et qui ne veut pas se conformer au protocole.