Een fase II-studie van nivolumab bij patiënten met genetische veranderingen in het herstel en de respons van DNA-schade die vooruitgang boekten na standaardbehandeling voor gemetastaseerde solide kankers

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft een histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van kanker van de dikke darm, maag, galwegen, borst, blaas en bovenste urinewegen, endometrium, eierstokkanker, prostaatkanker en andere kankers.
2. Wijzigingen in herstel van DNA-schade en responsgenen beoordeeld door sequencing van de volgende generatie (K-MASTER-panelassay van ≥370 genen)
3. Gevorderd na ten minste eerstelijns systemische chemotherapie voor gemetastaseerde setting.
4. ≥ 1 meetbare laesie(s) volgens RECIST 1.1.
5. Inoperabele gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
6. Leeftijd ouder dan 20 jaar.
7. ECOG 0-1, maar definitieve beslissing door klinisch.

8. Adequate orgaanfuncties.

   1. Beenmergfunctie: hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1.500/mm3, bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
   2. Leverfuncties: bilirubine ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in gevallen van levermetastasen)
   3. Nierfuncties: serum Cr ≤ 1,5 x ULN of berekende CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Bereid en in staat zijn om het protocol voor de duur van het onderzoek na te leven.
10. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke screeningprocedures, met dien verstande dat de patiënt het recht heeft om de studie op elk moment terug te trekken, onverminderd.
11. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (≥ 60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥ 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak, of voorgeschiedenis van hysterectomie, of voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, of voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moeten een negatieve serumzwangerschapstest bij opname in het onderzoek.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer efficiënte anticonceptie vanaf het moment dat het IC-formulier is ondertekend tot ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere behandeling met PD-1- of PD-L1-remmer.
2. Ontvangst van de laatste dosis chemotherapie ≤ 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.

3. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis nivolumab, met de volgende uitzonderingen:

   1. intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
   2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent;
   3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
4. Gelijktijdige of voorgeschiedenis van een andere primaire kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanomateuze huidkanker, oppervlakkige blaaskanker (pTis en pT1) en curatief behandelde schildklierkanker in elk stadium. Gelijktijdige, histologisch bevestigde, niet-geresectie schildklierkanker zonder metastasen op afstand kan worden toegestaan ​​met instemming van de hoofdonderzoeker.
5. Ongecontroleerde CZS-metastasen; toegestaan ​​indien asymptomatisch of neurologisch stabiel.
6. Voorafgaande bestralingstherapie zou zijn toegestaan, maar niet-bestraalde evalueerbare laesies moeten aanwezig zijn bij aanvang van het onderzoek.
7. Radiotherapie tijdens de studiebehandeling is niet toegestaan, maar als de lokale onderzoeker beslist dat radiotherapie moet worden gegeven tijdens de studiebehandelingen, moet hij ervan overtuigd zijn dat er geen bewijs is van ziekteprogressie met instemming van de hoofdonderzoeker.
8. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
9. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar; personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
10. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening.
11. Geschiedenis van eerdere immunodeficiëntie.
12. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
13. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 Graad ≥ 3)
14. Klinische diagnose van actieve tuberculose.
15. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis nivolumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins
16. Bekende geschiedenis van positief testen op HIV
17. Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is). Behalve verdwenen HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakte-antilichaam, detecteerbaar HBV-kernantilichaam, niet-detecteerbaar HBV-DNA en niet-detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen) of chronische HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen of HBV-DNA). Proefpersonen met een chronische HBV-infectie moeten HBV DNA <100 IE/ml hebben en moeten antivirale therapie krijgen)
18. Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling.
19. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
20. Actueel bewijs van significante gastro-intestinale bloedingen of (dreigende) obstructie.
21. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek.
22. Zwanger van proefpersonen die borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen een zwangerschapstest ondergaan en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd vóór aanvang van de studiebehandeling.
23. Drugsmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
24. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
25. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
26. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
27. Patiënt die zich niet aan het protocol kan houden en niet bereid is zich aan het protocol te houden.