Studie fáze II nivolumabu u pacientů s genetickými změnami v opravě poškození DNA a odpovědi, kteří pokročili po standardní léčbě metastatických solidních rakovin

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient má histologicky a/nebo cytologicky potvrzenou diagnózu rakoviny tlustého střeva, žaludku, žlučových cest, prsu, močového měchýře a horních močových cest, endometria, vaječníků, prostaty a dalších rakovin.
2. Změny v genech pro opravu poškození DNA a odpověď hodnocené sekvenováním nové generace (panelový test K-MASTER ≥370 genů)
3. Progrese po alespoň první linii systémové chemoterapie pro metastatické onemocnění.
4. ≥ 1 měřitelná léze (léze) podle RECIST 1.1.
5. Neresekabilní pokročilé nebo metastatické onemocnění.
6. Věk nad 20 let.
7. ECOG 0-1, ale konečné rozhodnutí klinicky.

8. Přiměřené funkce orgánů.

   1. Funkce kostní dřeně: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1 500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3
   2. Jaterní funkce: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN v případech jaterních metastáz)
   3. Renální funkce: sérový Cr ≤ 1,5 X ULN nebo vypočtený CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Buďte ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie.
10. Udělte písemný informovaný souhlas před screeningovými postupy specifickými pro studii s tím, že pacient má právo studii kdykoli bez předsudků odvolat.
11. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny, nebo v anamnéze hysterektomie, nebo v anamnéze bilaterální tubární ligace nebo v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
12. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od podepsání formuláře IC do minimálně 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1.
2. Příjem poslední dávky chemoterapie ≤ 28 dní před první dávkou studovaných léků.

3. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou následujících:

   1. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
   2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
   3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
4. Současná nebo předchozí anamnéza jiného primárního karcinomu během 3 let před randomizací s výjimkou kurativně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, nemelanomatózního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře (pTis a pT1) a kurativně léčeného karcinomu štítné žlázy libovolného stadia. Souběžný, histologicky potvrzený, neresekovaný karcinom štítné žlázy bez vzdálených metastáz může být povolen se souhlasem hlavního hlavního zkoušejícího.
5. Nekontrolované metastázy do CNS; povoleno, pokud je asymptomatické nebo neurologicky stabilní.
6. Předchozí radiační terapie by byla povolena, ale při vstupu do studie by měly být přítomny neozářené hodnotitelné léze.
7. Radiační terapie během studijní léčby není povolena, ale pokud místní zkoušející rozhodne, že by radiační terapie měla být podávána během studijní léčby, měl by být se souhlasem hlavního hlavního zkoušejícího přesvědčen, že neexistuje žádný důkaz progrese onemocnění.
8. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
9. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let; vhodní jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
10. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev.
11. Předchozí imunodeficience v anamnéze.
12. Historie alogenní transplantace orgánů.
13. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3)
14. Klinická diagnostika aktivní tuberkulózy.
15. Očkování do 4 týdnů od první dávky nivolumabu a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
16. Známá historie pozitivního testování na HIV
17. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní). S výjimkou vyřešené infekce HBV (jak dokazuje detekovatelná povrchová protilátka HBV, detekovatelná jádrová protilátka HBV, nedetekovatelná HBV DNA a nedetekovatelný povrchový antigen HBV) nebo chronická infekce HBV (jak je prokázáno detekovatelným povrchovým antigenem HBV nebo HBV DNA). Subjekty s chronickou infekcí HBV musí mít DNA HBV <100 IU/ml a musí být na antivirové léčbě)
18. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před studijní léčbou.
19. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
20. Současné známky významného gastrointestinálního krvácení nebo (hrozící) obstrukce.
21. Souběžná účast v jiné klinické studii.
22. Těhotné kojící subjekty. Ženy ve fertilním věku musí mít těhotenský test do 7 dnů a negativní výsledek musí být zdokumentován před zahájením studijní léčby.
23. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
24. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
25. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
26. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
27. Pacient, který nemůže dodržovat protokol a který není ochoten protokol dodržovat.