Um estudo de fase II de nivolumab em pacientes com alterações genéticas no reparo e resposta a danos no DNA que progrediram após o tratamento padrão para cânceres sólidos metastáticos

Critério de inclusão:

1. O paciente tem diagnóstico histológico e/ou citológico confirmado de câncer de cólon, estômago, trato biliar, mama, bexiga e trato urinário superior, endométrio, ovário, próstata e outros cânceres.
2. Alterações no reparo de danos ao DNA e genes de resposta avaliados por sequenciamento de próxima geração (ensaio de painel K-MASTER de ≥370 genes)
3. Progrediu após pelo menos quimioterapia sistêmica de primeira linha para definição metastática.
4. ≥ 1 lesão mensurável pelo RECIST 1.1.
5. Doença avançada ou metastática irressecável.
6. Idade superior a 20 anos.
7. ECOG 0-1, mas decisão final pelo clínico.

8. Funções adequadas dos órgãos.

   1. Função da medula óssea: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3
   2. Funções hepáticas: bilirrubina ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN em casos de metástase hepática)
   3. Funções renais: Cr sérico ≤ 1,5 X LSN ou CCr calculado (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Estar disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo.
10. Forneça consentimento informado por escrito antes dos procedimentos de triagem específicos do estudo, com o entendimento de que o paciente tem o direito de desistir do estudo a qualquer momento, sem prejuízo.
11. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (≥ 60 anos de idade e sem menstruação por ≥ 1 ano sem uma causa médica alternativa, ou história de histerectomia, ou história de laqueadura bilateral, ou história de ooforectomia bilateral) ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
12. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção altamente eficiente desde a assinatura do formulário de IC até pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PD-1 ou PD-L1.
2. Recebimento da última dose de quimioterapia ≤ 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.

3. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de nivolumabe, com exceção do seguinte:

   1. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular);
   2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
   3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
4. História concomitante ou anterior de outro câncer primário dentro de 3 anos antes da randomização, exceto para câncer cervical tratado curativamente in situ, câncer de pele não melanomatoso, câncer superficial de bexiga (pTis e pT1) e câncer de tireoide tratado curativamente em qualquer estágio. O câncer de tireoide concomitante, confirmado histologicamente, não ressecado sem metástase à distância pode ser permitido com o consentimento do investigador principal principal.
5. Metástases não controladas do SNC; permitida se assintomática ou neurologicamente estável.
6. Radioterapia prévia seria permitida, mas lesões avaliáveis ​​não irradiadas deveriam estar presentes no início do estudo.
7. A radioterapia durante o tratamento do estudo não é permitida, mas se o investigador local decidir que a radioterapia deve ser administrada durante os tratamentos do estudo, ele deve ser convencido de que não há evidência de progressão da doença com a concordância do investigador principal principal.
8. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
9. Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos; indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
10. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada.
11. História de imunodeficiência prévia.
12. História do transplante alogênico de órgãos.
13. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3)
14. Diagnóstico clínico de tuberculose ativa.
15. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de nivolumab e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
16. História conhecida de teste positivo para HIV
17. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo). Exceto, infecção por HBV resolvida (conforme evidenciado por anticorpo de superfície de HBV detectável, anticorpo de núcleo de HBV detectável, DNA de HBV indetectável e antígeno de superfície de HBV indetectável) ou infecção crônica por HBV (conforme evidenciado por antígeno de superfície de HBV detectável ou DNA de HBV). Indivíduos com infecção crônica por HBV devem ter HBV DNA <100IU/ml e devem estar em terapia antiviral)
18. Grande cirurgia ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo.
19. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
20. Evidência atual de sangramento gastrointestinal significativo ou obstrução (iminente).
21. Participação concomitante em outro ensaio clínico.
22. Grávida de assuntos de amamentação. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez dentro de 7 dias e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento do estudo.
23. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
24. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
25. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
26. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
27. Paciente que não consegue cumprir o protocolo e que não está disposto a cumprir o protocolo.