En fase II-studie av Nivolumab hos pasienter med genetiske endringer i reparasjon og respons på DNA-skader som kom frem etter standardbehandling for metastaserende faste kreftformer

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av kreft i tykktarm, mage, galleveier, bryst, blære og øvre urinveier, endometrium, eggstokkreft, prostata og andre kreftformer.
2. Endringer i DNA-skadereparasjon og responsgener vurdert ved neste generasjons sekvensering (K-MASTER panelanalyse av ≥370 gener)
3. Progredierte etter minst førstelinje systemisk kjemoterapi for metastatisk setting.
4. ≥ 1 målbar(e) lesjon(er) av RECIST 1.1.
5. Ikke-opererbar avansert eller metastatisk sykdom.
6. Alder over 20 år.
7. ECOG 0-1, men endelig avgjørelse etter klinisk.

8. Tilstrekkelige organfunksjoner.

   1. Benmargsfunksjon: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1 500/mm3, blodplater ≥ 100 000/mm3
   2. Leverfunksjoner: bilirubin ≤ 1,5 X ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN i tilfeller av levermetastaser)
   3. Nyrefunksjoner: serum Cr ≤ 1,5 X ULN eller beregnet CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min.
9. Være villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet.
10. Gi skriftlig informert samtykke før studiespesifikke screeningprosedyrer, med den forståelse at pasienten har rett til å trekke studien når som helst, uten fordommer.
11. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (≥ 60 år og ingen menstruasjon i ≥ 1 år uten en alternativ medisinsk årsak, eller historie med hysterektomi, eller historie med bilateral tubal ligering, eller historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
12. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon siden signering av IC-skjemaet til minst 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Eventuell tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1-hemmer.
2. Mottak av siste dose kjemoterapi ≤ 28 dager før den første dosen av studiemedikamenter.

3. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose nivolumab, med unntak for følgende:

   1. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende;
   3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
4. Samtidig eller tidligere historie med annen primær kreft innen 3 år før randomisering, bortsett fra kurativt behandlet livmorhalskreft in situ, ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft (pTis og pT1) og kurativt behandlet kreft i skjoldbruskkjertelen i alle stadier. Samtidig, histologisk bekreftet, uoperert kreft i skjoldbruskkjertelen uten fjernmetastaser kunne tillates med samtykke fra hovedetterforskeren.
5. Ukontrollerte CNS-metastaser; tillatt hvis asymptomatisk eller nevrologisk stabil.
6. Tidligere strålebehandling vil være tillatt, men ikke-bestrålte evaluerbare lesjoner bør være tilstede ved studiestart.
7. Strålebehandling under studiebehandling er ikke tillatt, men dersom den lokale utrederen bestemmer at strålebehandling skal gis under studiebehandlinger, bør han være overbevist om at det ikke er bevis for sykdomsprogresjon med samtykke fra hovedutforskeren.
8. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
9. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene; personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling, er kvalifisert.
10. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom.
11. Historie med tidligere immunsvikt.
12. Historie om allogen organtransplantasjon.
13. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 grad ≥ 3)
14. Klinisk diagnose av aktiv tuberkulose.
15. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose av nivolumab og under forsøk er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner
16. Kjent historie med å ha testet positivt for HIV
17. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt). Bortsett fra løst HBV-infeksjon (som påvist av påvisbart HBV-overflateantistoff, påvisbart HBV-kjerneantistoff, upåviselig HBV-DNA og upåviselig HBV-overflateantigen) eller kronisk HBV-infeksjon (som påviselig ved påvisbart HBV-overflateantigen eller HBV-DNA). Personer med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA <100 IE/ml og må ha antiviral behandling)
18. Større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiebehandling.
19. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
20. Nåværende bevis på betydelig gastrointestinal blødning eller (forestående) obstruksjon.
21. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie.
22. Gravid av ammende personer. Kvinner i fertil alder skal ha graviditetstest innen 7 dager og negativt resultat må dokumenteres før oppstart av studiebehandling.
23. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
24. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
25. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
26. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
27. Pasient som ikke kan overholde protokollen og som ikke er villig til å følge protokollen.