Un estudio de fase II de nivolumab en pacientes con alteraciones genéticas en la respuesta y reparación del daño del ADN que progresaron después del tratamiento estándar para cánceres sólidos metastásicos

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene un diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de cánceres de colon, estómago, tracto biliar, mama, vejiga y tracto urinario superior, endometrio, ovario, próstata y otros cánceres.
2. Alteraciones en los genes de reparación y respuesta al daño del ADN evaluados mediante secuenciación de próxima generación (ensayo de panel K-MASTER de ≥370 genes)
3. Progresó después de al menos quimioterapia sistémica de primera línea para el entorno metastásico.
4. ≥ 1 lesión(es) medible(s) por RECIST 1.1.
5. Enfermedad avanzada o metastásica irresecable.
6. Edad mayor de 20 años.
7. ECOG 0-1, pero decisión final por clínica.

8. Funciones adecuadas de los órganos.

   1. Función de la médula ósea: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100 000/mm3
   2. Funciones hepáticas: bilirrubina ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN en casos de metástasis hepática)
   3. Funciones renales: Cr sérica ≤ 1,5 X ULN o CCr calculado (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
10. Otorgue su consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de selección específicos del estudio, en el entendimiento de que el paciente tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio.
11. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa, o antecedentes de histerectomía, o antecedentes de ligadura de trompas bilateral, o antecedentes de ovariectomía bilateral) o deben tener un prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la firma del formulario de CI hasta al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PD-1 o PD-L1.
2. Recepción de la última dosis de quimioterapia ≤ 28 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.

3. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab, con las excepciones de lo siguiente:

   1. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
   2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
   3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
4. Antecedentes concurrentes o previos de otro cáncer primario dentro de los 3 años previos a la aleatorización, excepto cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de vejiga superficial (pTis y pT1) y cáncer de tiroides tratado curativamente en cualquier estadio. El cáncer de tiroides concurrente, confirmado histológicamente, no resecado y sin metástasis a distancia podría permitirse con el acuerdo del investigador principal.
5. Metástasis del SNC no controladas; permitido si es asintomático o neurológicamente estable.
6. Se permitiría la radioterapia previa, pero las lesiones evaluables no irradiadas deben estar presentes al ingresar al estudio.
7. No se permite la radioterapia durante el tratamiento del estudio, pero si el investigador local decide que se debe administrar radioterapia durante los tratamientos del estudio, debe estar convencido de que no hay evidencia de progresión de la enfermedad con el acuerdo del investigador principal.
8. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
9. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años; Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.
10. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada.
11. Antecedentes de inmunodeficiencia previa.
12. Historia del trasplante alogénico de órganos.
13. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
14. Diagnóstico clínico de tuberculosis activa.
15. Se prohíbe la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de nivolumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
16. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH.
17. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva). Excepto, infección por VHB resuelta (evidenciada por anticuerpos de superficie de VHB detectables, anticuerpos centrales de VHB detectables, ADN de VHB indetectable y antígeno de superficie de VHB indetectable) o infección crónica por VHB (evidenciada por antígeno de superficie de VHB detectable o ADN de VHB). Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener ADN del VHB <100 UI/ml y deben estar en terapia antiviral)
18. Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
19. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
20. Evidencia actual de sangrado gastrointestinal significativo u obstrucción (inminente).
21. Participación concomitante en otro ensayo clínico.
22. Embarazadas de sujetos lactantes. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo dentro de los 7 días y un resultado negativo debe documentarse antes de comenzar el tratamiento del estudio.
23. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
24. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
25. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
26. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
27. Paciente que no puede cumplir con el protocolo y que no está dispuesto a cumplir con el protocolo.