Исследование фазы II ниволумаба у пациентов с генетическими изменениями в репарации повреждений ДНК и реакции, которые прогрессировали после стандартного лечения метастатического солидного рака

Критерии включения:

1. У пациентки гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз рака толстой кишки, желудка, желчевыводящих путей, молочной железы, мочевого пузыря и верхних мочевыводящих путей, эндометрия, яичников, предстательной железы и других видов рака.
2. Изменения в генах репарации повреждений ДНК и ответных реакциях, оцененные с помощью секвенирования следующего поколения (панельный анализ K-MASTER для ≥370 генов)
3. Прогрессировал, по крайней мере, после системной химиотерапии первой линии по поводу метастатического образования.
4. ≥ 1 поддающегося измерению поражения по RECIST 1.1.
5. Неоперабельное запущенное или метастатическое заболевание.
6. Возраст старше 20 лет.
7. ECOG 0-1, но окончательное решение принимает врач.

8. Адекватные функции органов.

   1. Функция костного мозга: гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, ANC ≥ 1500/мм3, тромбоциты ≥ 100 000/мм3
   2. Функции печени: билирубин ≤ 1,5 х ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН в случаях метастазов в печень)
   3. Функции почек: сывороточный Cr ≤ 1,5 X ULN или рассчитанный CCr (Cockroft) ≥ 30 мл/мин.
9. Быть готовым и способным соблюдать протокол на протяжении всего исследования.
10. Дайте письменное информированное согласие перед процедурами скрининга, относящимися к конкретному исследованию, с пониманием того, что пациент имеет право отказаться от исследования в любое время без каких-либо ограничений.
11. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (≥ 60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥ 1 года без альтернативной медицинской причины, либо гистерэктомия в анамнезе, либо двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе, либо двусторонняя овариэктомия в анамнезе), либо иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
12. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции с момента подписания формы IC и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1.
2. Получение последней дозы химиотерапии ≤ 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.

3. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы ниволумаба, за исключением следующих случаев:

   1. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
   2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента;
   3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
4. Параллельный или предыдущий анамнез другого первичного рака в течение 3 лет до рандомизации, за исключением радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланоматозного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря (pTis и pT1) и радикально леченного рака щитовидной железы любой стадии. Сопутствующий гистологически подтвержденный нерезецированный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов может быть разрешен с согласия главного исследователя.
5. Неконтролируемые метастазы в ЦНС; разрешено, если оно бессимптомно или неврологически стабильно.
6. Предварительная лучевая терапия будет разрешена, но при включении в исследование должны присутствовать необлученные оцениваемые поражения.
7. Лучевая терапия во время исследуемого лечения не допускается, но если местный исследователь решит, что лучевую терапию следует проводить во время исследуемого лечения, он должен быть убежден в отсутствии признаков прогрессирования заболевания с согласия главного главного исследователя.
8. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
9. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет; субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующими иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
10. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника.
11. История предшествующего иммунодефицита.
12. История аллогенной трансплантации органов.
13. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
14. Клиническая диагностика активного туберкулеза.
15. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы ниволумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
16. Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ
17. Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный). За исключением разрешенной инфекции ВГВ (о чем свидетельствуют определяемые поверхностные антитела к ВГВ, определяемые ядерные антитела к ВГВ, неопределяемая ДНК ВГВ и неопределяемый поверхностный антиген ВГВ) или хроническая инфекция ВГВ (о чем свидетельствует определяемый поверхностный антиген ВГВ или ДНК ВГВ). Субъекты с хронической инфекцией ВГВ должны иметь ДНК ВГВ <100 МЕ/мл и должны получать противовирусную терапию)
18. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до исследуемого лечения.
19. Незаживающая рана, язва или перелом кости.
20. Текущие признаки значительного желудочно-кишечного кровотечения или (надвигающейся) непроходимости.
21. Одновременное участие в другом клиническом исследовании.
22. Беременные от кормящих грудью субъектов. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в течение 7 дней, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала исследуемого лечения.
23. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.
24. Активная инфекция, требующая системной терапии.
25. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
26. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
27. Пациент, который не может соблюдать протокол и не желает соблюдать протокол.