Badanie fazy II niwolumabu u pacjentów z genetycznymi zmianami w naprawie i odpowiedzi na uszkodzenia DNA, u których wystąpiła progresja po standardowym leczeniu przerzutowych raków litych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentka ma potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie raka okrężnicy, żołądka, dróg żółciowych, piersi, pęcherza i górnych dróg moczowych, endometrium, jajnika, prostaty i innych.
2. Zmiany w genach naprawy uszkodzeń DNA i odpowiedzi oceniane za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (test panelu K-MASTER ≥370 genów)
3. Postęp po co najmniej pierwszej linii systemowej chemioterapii z powodu przerzutów.
4. ≥ 1 mierzalna(e) zmiana(y) wg RECIST 1.1.
5. Nieoperacyjna zaawansowana lub przerzutowa choroba.
6. Wiek powyżej 20 lat.
7. ECOG 0-1, ale ostateczna decyzja kliniczna.

8. Odpowiednie funkcje narządów.

   1. Czynność szpiku kostnego: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1500/mm3, liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
   2. Czynności wątroby: bilirubina ≤ 1,5 X GGN, AspAT/AlAT ≤ 2,5 X GGN (≤ 5 X GGN w przypadkach przerzutów do wątroby)
   3. Czynności nerek: Cr w surowicy ≤ 1,5 X GGN lub obliczone CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Bądź chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania.
10. Wyraź pisemną świadomą zgodę przed procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania, pamiętając, że pacjent ma prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie, bez uszczerbku dla zdrowia.
11. Kobiety muszą być w wieku ≥ 60 lat i nie miesiączkować przez ≥ 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej lub mieć w wywiadzie histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie lub obustronne wycięcie jajników w wywiadzie) albo muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.
12. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania formularza IC do co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1.
2. Otrzymanie ostatniej dawki chemioterapii ≤ 28 dni przed pierwszą dawką badanych leków.

3. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, z wyjątkiem:

   1. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe);
   2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne;
   3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
4. Jednoczesna lub wcześniejsza historia innego raka pierwotnego w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego (pTis i pT1) oraz leczonego wyleczalnie raka tarczycy w dowolnym stadium. Jednoczesny, potwierdzony histologicznie, nieoperowany rak tarczycy bez przerzutów odległych może być dopuszczony za zgodą głównego badacza.
5. Niekontrolowane przerzuty do OUN; dozwolona, ​​jeśli nie ma objawów lub jest stabilna neurologicznie.
6. Dozwolona byłaby wcześniejsza radioterapia, ale w momencie włączenia do badania powinny być obecne nienapromieniowane zmiany chorobowe.
7. Radioterapia podczas leczenia w ramach badania jest niedozwolona, ​​ale jeśli lokalny badacz zdecyduje, że należy zastosować radioterapię podczas leczenia w ramach badania, powinien być przekonany, że nie ma dowodów na progresję choroby za zgodą głównego badacza.
8. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
9. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat; kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą lub niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego.
10. Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit.
11. Historia wcześniejszego niedoboru odporności.
12. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
13. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v4.03)
14. Rozpoznanie kliniczne czynnej gruźlicy.
15. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki niwolumabu i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
16. Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV
17. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny). Z wyjątkiem uleczonego zakażenia HBV (o czym świadczy wykrywalne przeciwciało powierzchniowe HBV, wykrywalne przeciwciało rdzeniowe HBV, niewykrywalne DNA HBV i niewykrywalny antygen powierzchniowy HBV) lub przewlekłe zakażenie HBV (o czym świadczy wykrywalny antygen powierzchniowy HBV lub DNA HBV). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć HBV DNA <100IU/ml i muszą być na terapii przeciwwirusowej)
18. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed badanym leczeniem.
19. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
20. Aktualne dowody znacznego krwawienia z przewodu pokarmowego lub (zbliżającej się) niedrożności.
21. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym.
22. Ciąża kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
23. Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu lub ocenę wyników badania.
24. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
25. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 4.03 Stopień > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inny stopień ≤ 2 niestanowiący zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
26. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
27. Pacjent, który nie może przestrzegać protokołu i który nie jest chętny do przestrzegania protokołu.