Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab bei Patienten mit genetischen Veränderungen bei der Reparatur und Reaktion von DNA-Schäden, bei denen nach der Standardbehandlung metastasierter solider Krebserkrankungen Fortschritte erzielt wurden

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Krebserkrankungen des Dickdarms, des Magens, der Gallenwege, der Brust, der Blase und der oberen Harnwege, des Endometriums, der Eierstöcke, der Prostata und anderer Krebsarten.
2. Veränderungen in DNA-Schadensreparatur- und Reaktionsgenen, bewertet durch Next-Generation-Sequenzierung (K-MASTER-Panel-Assay von ≥370 Genen)
3. Fortschritte nach mindestens einer systemischen Erstlinien-Chemotherapie bei metastasiertem Auftreten.
4. ≥ 1 messbare Läsion(en) nach RECIST 1.1.
5. Nicht resezierbare fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankung.
6. Alter über 20 Jahre alt.
7. ECOG 0-1, aber endgültige Entscheidung durch den Kliniker.

8. Ausreichende Organfunktionen.

   1. Knochenmarksfunktion: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, ANC ≥ 1.500/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3
   2. Leberfunktionen: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen)
   3. Nierenfunktionen: Serum-Cr ≤ 1,5 x ULN oder berechneter CCr (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Seien Sie bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
10. Geben Sie vor studienspezifischen Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab, mit der Maßgabe, dass der Patient das Recht hat, die Studie jederzeit und unbeschadet abzubrechen.
11. Weibliche Probanden müssen entweder nicht reproduktiv sein (≥ 60 Jahre alt und seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache oder Vorgeschichte einer Hysterektomie oder Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie) oder müssen eine Vorgeschichte haben negativer Serumschwangerschaftstest bei Studieneintritt.
12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung seit der Unterzeichnung des IC-Formulars bis mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche vorherige Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitor.
2. Erhalt der letzten Chemotherapiedosis ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.

3. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Nivolumab, mit Ausnahme der folgenden:

   1. intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
   3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
4. Gleichzeitige oder frühere Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs (pTis und pT1) und kurativ behandeltem Schilddrüsenkrebs in jedem Stadium. Gleichzeitiges, histologisch bestätigtes, nicht reseziertes Schilddrüsenkarzinom ohne Fernmetastasierung könnte mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes zugelassen werden.
5. Unkontrollierte ZNS-Metastasen; erlaubt, wenn asymptomatisch oder neurologisch stabil.
6. Eine vorherige Strahlentherapie wäre zulässig, bei Studieneintritt sollten jedoch nicht bestrahlte auswertbare Läsionen vorhanden sein.
7. Eine Strahlentherapie während der Studienbehandlung ist nicht zulässig. Wenn der örtliche Prüfarzt jedoch entscheidet, dass während der Studienbehandlung eine Strahlentherapie durchgeführt werden sollte, sollte er davon überzeugt sein, dass es mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes keine Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit gibt.
8. Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II). ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
9. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre; Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose-Erkrankungen, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern.
10. Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung.
11. Vorgeschichte einer früheren Immunschwäche.
12. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
13. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen seiner Bestandteile, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
14. Klinische Diagnose einer aktiven Tuberkulose.
15. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Nivolumab-Dosis und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe
16. Bekannte positive HIV-Tests in der Vergangenheit
17. Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv). Mit Ausnahme einer abgeheilten HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbare HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbare HBV-Kernantikörper, nicht nachweisbare HBV-DNA und nicht nachweisbare HBV-Oberflächenantigen) oder chronische HBV-Infektion (nachgewiesen durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA). Personen mit chronischer HBV-Infektion müssen eine HBV-DNA <100 IE/ml aufweisen und eine antivirale Therapie erhalten.
18. Größere Operation oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung.
19. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
20. Aktuelle Hinweise auf eine erhebliche Magen-Darm-Blutung oder (drohende) Obstruktion.
21. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
22. Schwangere von stillenden Personen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und ein negatives Ergebnis muss vor Beginn der Studienbehandlung dokumentiert werden.
23. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
24. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
25. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere Grade ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
26. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Kolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet ist.
27. Patient, der das Protokoll nicht einhalten kann und nicht bereit ist, das Protokoll einzuhalten.