Preeklampsian ehkäisy metformiinilla: satunnaistettu kontrollikoe (PREMET)

Preeklampsia (PET) on yksi johtavista äitien sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä. Sen patofysiologiaa ymmärretään huonosti. Näin ollen ei ole olemassa tehokkaita ehkäisy- ja hoitomenetelmiä. PET liittyy merkittävään perinataaliseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, mukaan lukien pitkittynyt sairaalahoito, ja se on merkittävä tekijä suuressa osassa iatrogeenista ennenaikaista synnytystä. Naisilla, jotka kärsivät PET:stä, on suurempi riski sairastua verenpainetautiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin myöhemmällä iällä, ja he kärsivät todennäköisemmin ennenaikaisesta kuolemasta. Koska PET:n ainoa hoitomuoto on synnytys, looginen tapa vähentää ilmaantuvuutta ja siten seurauksia on ennaltaehkäisy. Jotta tämä olisi tehokasta, on tunnistettava riskiryhmät ja toteutettava oikea-aikaiset toimet.

Riskitekijöitä ovat äidin ikä, liikalihavuus, sairaudet, kuten antifosfolipidisyndrooma, verenpainetaudit, munuaissairaudet diabetes mellitus ja aiempi PET. Aiempi PET lisää uusiutumisen riskiä 7 - kertaiseksi , ja tätä pahentaa GA : n synnytyksen yhteydessä sairastuneen raskauden vuoksi . Lisäksi sekä krooninen verenpainetauti että jo olemassa oleva diabetes lisäävät PET-riskiä, ​​jota lisää entisestään glykeemisen hallinnan aste. Mielenkiintoista on, että äidin ja isän anamneesissa diabetes ja verenpainetauti on yhdistetty lisääntyneeseen PET-riskiin. Lisäksi äidin ikä > 40 vuotta ja raskausväli > 10 vuotta lisää PET:n riskiä vastaavasti 2-3-kertaiseksi. BMI > 35 lisää PET:n riskiä 4-kertaisesti sekä usean synnyttäneillä että synnyttämättömillä naisilla. Lisäksi avusteiset lisääntymistekniikat ja monisikiöisyys on yhdistetty lisääntyneeseen PET-riskiin. Diabeteksen ja liikalihavuuden yhdistelmä, joka on yleinen Qatarissa, lisää merkittävästi PET:n riskiä. Näistä riskitekijöistä huolimatta vain osalle suuren riskin omaavista kehittyy lopulta PET, koska nykyiset ennustuskriteerit eivät ole spesifisiä.

Useat ryhmät/tutkijat ovat tutkineet ja kokeilleet erilaisia ​​toimenpiteitä preeklampsian ennustamiseksi, ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi. Nämä eivät kuitenkaan ole olleet kovin onnistuneita, pääasiassa siksi, että PET on teorioiden sairaus, jonka primaarinen patofysiologia on epäselvä ja jolla ei siten ole selkeää tavoitetta näille ennustaville työkaluille tai interventioille. Todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että potilailla, joilla on riski saada PET, trofoblastinen invaasio, istukan hypoperfuusio ja endoteelisolujen aktivaatio ovat riittämättömiä. Tämä on perusta kohdun valtimon Doppler-nopeusmittauksen laajimmalle ei-invasiiviselle kliiniselle työkalulle; mutta jälleen kerran, tällä on huono herkkyys. Proangiogeenisten tekijöiden, kuten verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja istukan kasvutekijän (PIGF) (vähentynyt) ja antiangiogeenisten tekijöiden, kuten liukoisen FMS:n kaltaisen tyrosiinikinaasi-1:n (sFlt-1) (lisääntynyt), epätasapainon on katsottu aiheuttavan spiraalivaltimoiden riittämätön uudelleenmuodostuminen (mikä on välttämätöntä normaalin istukan perfuusion ylläpitämiseksi) naisilla, joille kehittyy PET.

Verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF) on tärkeä signaaliproteiini terveydelle ja sairauksille, kuten syövälle, munuaissairauksille ja PET:lle. VEGF-perhe koostuu viidestä jäsenestä ja kolmesta tyrosiinikinaasireseptorista. Signalointiproteiinit ovat: VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD ja istukan kasvutekijä (PlGF) (tarkasteltu kohdassa (20)). Reseptorityrosiinikinaasi koostuu VEGFR1:stä (tunnetaan myös nimellä Flt-1), VEGFR2:sta ja VEGF3:sta, joilla on erilainen sitoutumiskyky VEGF-proteiineihin. Liukoinen Fms, kuten tyrosiinikinaasi-1 (sFlt-1), VEGFR1:n typistetty muoto, on myös tunnistettu, josta puuttuu VEGFR1:n sytosolinen domeeni. Ligandin sitoutumisen lisäksi VEGFR:n on osoitettu aktivoituvan ei-ligandin sitoutumisen ja mekaanisten voimien kautta. VEGF-proteiinit lisääntyvät hypoksisissa olosuhteissa, kuten PET, kasvutekijäsignalointi ja hormonit, kuten estrogeeni. PET:lle on ominaista hypoksinen ympäristö, mikä johtaa huomattaviin muutoksiin äidin leukosyyttigeenin ilmentymisessä, muuttuneeseen VEGF-signalointireitin ilmentymiseen ja AMP-aktivoituun proteiinikinaasiin. (AMPK) ja sFlt-1:n erittyminen äidin verenkiertoon. VEGF:n, mukaan lukien PIGF:n, on tunnistettu olevan ratkaiseva angiogeneesin ja vaskulogeneesin signalointireitti istukan kehittymisen aikana. epäkypsään angiogeneesiin. Sytotrofoblastien tunkeutuminen äidin spiraalivaltimoihin on elintärkeää riittävän hapen ja ravinteiden saannin kannalta. Tämän prosessin uskotaan välittyvän VEGF:n ja PIGF:n sitoutumisen Flt-1:een. Lisäksi sikiön DNA-variantteja Flt-1-alueella on liitetty PET:hen, ja niistä on raportoitu äskettäin . PET:n patofysiologia on kuitenkin edelleen epäselvä ja sen molekyylimekanismin ymmärtäminen on perusteltua. VEGF:n ja PIGF:n vapaan muodon alentunut taso on havaittu, mikä johtuu niiden estymisestä sFlt-1:n kohonneen tason vuoksi preeklampsia naisilla. Itse asiassa sFlt-1:n tuominen raskaana olevalle rotalle johti verenpaineeseen ja proteinuriaan, joka oli samanlainen kuin PET-naisilla. Lisäksi seerumin PIGF/sFlt-1:n muuttuneen suhteen on havaittu liittyvän PET-diagnoosiin ja taudin vakavuuteen. Nyt todellakin halutaan käyttää tätä suhdetta PET-riskissä olevien naisten seulonnassa, mutta suurin osa tiedoista tuotettiin raskauden loppuvaiheessa pikemminkin kuin raskauden alkuvaiheessa – aikana, jolloin interventioiden on osoitettu olevan maksimaalinen. Tämän paremman ymmärryksen perusteella naisten taustalla olevista fysiologisista muutoksista, jotka kehittävät PET:tä, näyttäisi siltä, ​​että kaikki interventiot, jotka voivat muuttaa tätä ympäristöä, ovat todennäköisemmin onnistuneita. Aivan äskettäin tehtiin kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa satunnaisesti määrättiin raskaana olevat naiset, joilla ei ole diabetesta ja joiden painoindeksi oli yli 35, jotka saivat metformiinia annoksella 3,0 g päivässä tai lumelääkettä (225 naista kussakin ryhmässä) 12–18 raskausviikolla synnytykseen asti, osoittivat merkittävää laskua PET:n ilmaantuvuus metformiinia saaneilla. Koska metformiinia määrätään nykyään usein lihaville tyypin II diabeetikoille ja raskausdiabeetikoille, joiden sokeritasapaino on huono ruokavaliolla, oletetaan, että niillä, joilla on PET-riski, metformiini ei ainoastaan ​​vähennä PET:n esiintyvyyttä, vaan muuttaa PIGF/s-Flt-arvoa. -1 suhde normaalien raskauksien hyväksi.