Prevenção da pré-eclâmpsia usando metformina: um estudo de controle randomizado (PREMET)

A pré-eclâmpsia (PET) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade materna. Sua fisiopatologia é pouco compreendida. Consequentemente, não existem modalidades preventivas e de tratamento eficientes. A PET está associada a morbidade e mortalidade perinatal significativa, incluindo hospitalização prolongada e é um dos principais contribuintes para uma grande proporção de parto prematuro iatrogênico. As mulheres que sofrem de PET correm maior risco de doenças hipertensivas e cardiovasculares mais tarde na vida e são mais propensas a sofrer morte prematura. Como o único tratamento para PET é o parto, uma abordagem lógica para reduzir a incidência e, portanto, as consequências é a prevenção. Para que isso seja eficaz, as pessoas em risco devem ser identificadas e quaisquer intervenções oportunas devem ser introduzidas.

Entre os fatores de risco estão idade materna, obesidade, distúrbios médicos como síndrome antifosfolipídica, distúrbios hipertensivos, doenças renais, diabetes mellitus e PET anterior. Uma história de PET aumenta o risco de recorrência em 7 vezes e isso é agravado pela IG no parto para a gravidez afetada. Além disso, tanto a hipertensão crônica quanto o diabetes pré-existente aumentam o risco de PET, que é ainda mais intensificado pelo grau de controle glicêmico. Curiosamente, a história materna e paterna de diabetes e hipertensão tem sido associada ao aumento do risco de PET. Além disso, idade materna > 40 anos e intervalo gestacional > 10 anos aumentam o risco de PET em duas a três vezes, respectivamente. Um IMC > 35 aumenta o risco de PET em 4 vezes em mulheres multíparas e nulíparas. Além disso, as técnicas de reprodução assistida e a gestação múltipla também foram associadas ao aumento do risco de PET. Uma combinação de diabetes e obesidade, que tem alta prevalência no Catar, aumenta significativamente o risco de PET. Apesar desses fatores de risco, apenas uma fração daqueles com alto risco eventualmente desenvolve PET, pois os critérios atuais de previsão não são específicos.

Várias medidas para prever, prevenir e tratar a pré-eclâmpsia têm sido investigadas e experimentadas por vários grupos/pesquisadores. No entanto, estes não tiveram muito sucesso, principalmente porque PET é uma doença de teorias com uma fisiopatologia primária incerta e, portanto, nenhum alvo claro para essas ferramentas preditivas ou intervenções. Evidências, no entanto, sugerem que em pacientes com risco de desenvolver PET há invasão trofoblástica inadequada, hipoperfusão placentária e ativação de células endoteliais. Esta é a base para a ferramenta clínica não invasiva mais amplamente utilizada de Dopplervelocimetria da artéria uterina; mas, novamente, isso tem uma sensibilidade ruim. Um desequilíbrio em fatores pró-angiogênicos, como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento placentário (PIGF) (diminuído) e fatores antiangiogênicos, como tirosina quinase solúvel FMSlike -1 (sFlt-1) (aumentado) tem sido implicado para o remodelamento inadequado das artérias espirais (essencial para a manutenção de uma perfusão placentária normal) em mulheres que desenvolvem PET.

O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma importante proteína sinalizadora na saúde e em doenças como câncer, doenças renais e PET. A família VEGF é composta por cinco membros e três receptores de tirosina quinase. As proteínas de sinalização são: VEGFA, VEGFB,VEGFC, VEGFD e fator de crescimento placentário (PlGF) (revisado em (20)). O receptor tirosina quinase consiste em VEGFR1 (também conhecido como Flt-1), VEGFR2 e VEGF3, com diferentes capacidades de ligação às proteínas VEGF. Também foi identificada uma Fms solúvel como a tirosina quinase-1 (sFlt-1), uma forma truncada de VEGFR1, que não possui o domínio citosólico VEGFR1. Além da ligação do ligante, o VEGFR demonstrou ser ativado por meio de ligação sem ligante e forças mecânicas. As proteínas VEGF são reguladas positivamente sob condições hipóxicas, como PET, sinalização de fator de crescimento e por hormônios como estrogênio. PET é caracterizada por um ambiente hipóxico, resultando em mudanças consideráveis ​​na expressão gênica de leucócitos maternos, expressão alterada da via de sinalização VEGF e proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e secreção de sFlt-1 na circulação materna. VEGF, incluindo PIGF, foi identificado como crucial na via de sinalização para angiogênese e vasculogênese durante o desenvolvimento placentário. De fato, a deleção de um único alelo VEGF em camundongos resultou em letalidade embrionária devido à angiogênese imatura. A invasão das artérias espirais maternas por citotrofoblastos é vital para o suprimento adequado de oxigênio e nutrientes. Acredita-se que este processo seja mediado pela ligação de VEGF e PIGF a Flt-1. Além disso, variantes de DNA fetal na região Flt-1 foram associadas ao PET e relatadas recentemente. No entanto, a fisiopatologia do PET ainda não está clara e a compreensão de seu mecanismo molecular é necessária. Observou-se diminuição do nível de VEGF e PIGF na forma livre, o que foi atribuído ao seu bloqueio pelo aumento do nível de sFlt-1 em mulheres com pré-eclâmpsia. De fato, a introdução de sFlt-1 em uma rata grávida levou a hipertensão e proteinúria semelhantes às observadas em mulheres com PET. Além disso, uma proporção alterada de PIGF/sFlt-1 sérico foi associada ao diagnóstico de PET e à gravidade da doença. De fato, existe agora um impulso para usar essa proporção na triagem de mulheres com risco de PET, mas a maioria dos dados foi gerada no final da gravidez, e não no início da gravidez - um momento em que as intervenções demonstraram ter o máximo impacto . A partir dessa maior compreensão das mudanças fisiológicas subjacentes em mulheres que desenvolvem PET, parece que qualquer intervenção que tenha o potencial de alterar esse meio tem maior probabilidade de ser bem-sucedida. Muito recentemente, um estudo duplo-cego, controlado por placebo, que designou aleatoriamente gestantes sem diabetes com índice de massa corporal superior a 35 para receber metformina, na dose de 3,0 g por dia, ou placebo (225 mulheres em cada grupo) de 12 a 18 semanas de gestação até o parto apresentaram redução significativa na incidência de PET naqueles que receberam metformina. Como a metformina agora é frequentemente prescrita para mulheres diabéticas tipo II obesas e diabéticas gestacionais com baixo controle glicêmico na dieta, a hipótese é que naqueles com risco de PET, a metformina não apenas reduzirá a incidência de PET, mas também modificará o PIGF/s-Flt -1 em favor de gestações normais.