Avoin, monikeskus, satunnaistettu vaihtotutkimus virologisen tehokkuuden arvioimiseksi yli 96 viikon 2-lääkehoidon DTG/RPV FDC:llä antiretroviraalista hoitoa kokeneilla HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla, jotka on virologisesti tukahdutettu NNRTI-resistenssimutaatiolla K103N (WISARD)

Sisällyttämiskriteerit

Vapaaehtoiset potilaat, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen:

1. Onko mies tai nainen vähintään 18-vuotias.
2. Hänellä on dokumentoitu HIV-1-infektio
3. Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen
4. On valmis noudattamaan protokollavaatimuksia
5. Virologisesti estetty (plasman HIV-RNA <50 kopiota/ml > 24 viikon ajan) ja vakaa hoito-ohjelma.
6. Koehenkilöillä on oltava K103N-mutaatiohistoria (hankittu tai valittu). Koehenkilöt, joilla on milloin tahansa ollut mutaatiot 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L mutaatiot, on suljettava pois. Muita NNRTI-alueen variantteja voidaan sisällyttää. Kaikki PI- ja NRTI-mutaatiot ovat hyväksyttäviä. Opintopisteet voivat kysyä tarvittaessa neuvoa koordinoivalta keskukselta.
7. Koehenkilöt eivät saa koskaan epäonnistua INSTI:ssä (2 x VL > 200 > 2 viikon välein), mutta nykyiseen hoitoon voi kuulua INSTI.

8. Nainen voi olla kelvollinen osallistumaan tutkimukseen, jos hän:

   a. on ei-hedelmöitysikä määritelty joko postmenopausaaliseksi (12 kuukauden spontaani amenorrea ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja ≥ 45-vuotias) Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa, joka vastaa postmenopausaalista tilaa, voidaan käyttää vahvistamaan postmenopausaalinen tila naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä) tai hormonaalista korvaushoitoa PI:n harkinnan mukaan. Kuitenkin, 12 kuukauden amenorrean puuttuessa yksi FSH-mittaus ei yksin riitä.

   TAI fyysisesti kykenemätön tulemaan raskaaksi dokumentoidun munanjohtimen sidonnan, kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston vuoksi tai

   TAI on hedelmällisessä iässä ja on negatiivinen raskaustesti seulonnassa (ja lähtötilanteessa) ja suostuu käyttämään jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä raskauden välttämiseksi:

   Todellinen pidättäytyminen peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä 2 viikkoa ennen IP:n antamista koko tutkimuksen ajan ja vähintään 2 viikkoa kaikkien tutkimuslääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen (kun tämä on sopusoinnussa tutkittavan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa.) (Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

   Mikä tahansa kohdunsisäinen laite (IUD), jonka julkaistut tiedot osoittavat, että odotettu epäonnistumisaste on <1 % vuodessa (kaikki IUD-laitteet eivät täytä tätä kriteeriä, katso liitteessä 3 esimerkkiluettelo hyväksytyistä kierukoista).

   Miespuolisen kumppanin sterilointi vahvistettiin ennen naishenkilön tuloa tutkimukseen, ja tämä mies on tämän kohteen ainoa kumppani;

   Hyväksytty hormonaalinen ehkäisy (katso liitteessä 4 luettelo hyväksytyistä hormonaalisista ehkäisyistä);

   Mikä tahansa muu menetelmä, jonka julkaistut tiedot osoittavat, että odotettu epäonnistumisaste on <1 % vuodessa.

   Kaikkia ehkäisymenetelmiä on käytettävä johdonmukaisesti ja vähintään 2 viikon ajan IP-hoidon lopettamisen jälkeen

9. Jos heteroseksuaalisesti aktiivinen mies, hän käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja on valmis jatkamaan näiden ehkäisymenetelmien harjoittamista kokeen aikana ja seurantakäyntiin asti
10. Kohteet, jotka saavat tällä hetkellä DTG:tä tai RPV:tä, mutta eivät molempia, voidaan sisällyttää.

Poissulkemiskriteerit

Potilaita, jotka täyttävät yhden tai useamman seuraavista kriteereistä, ei voida valita:

1. HIV-2-tartunnan saanut
2. Havaittavissa oleva HIV-1-RNA seulonnassa (HIV-1-RNA-mittaus >=50 c/ml).
3. Potilaat, jotka tarvitsevat säännöllistä H2- tai PPI-antasidilääkkeiden annostelua tai joilla on aiempi aklorhidria tai lääke, jonka tiedetään olevan vuorovaikutuksessa RPV:n tai DTG:n kanssa.
4. Torsades de Pointesiin liittyvien lääkkeiden käyttö
5. Korjattu QT-aika (QTc [Bazett]) >450 millisekuntia tai QTc (Bazett) >480 millisekuntia osallistujille, joilla on nippuhaaralohko. QTc on QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavan (QTcB) mukaan.
6. Epävakaat terveystilat (esim. opportunistiset infektiot, syövät, epävakaa maksasairaus jne.).
7. Kaikki todisteet aktiivisesta taudinvalvonta- ja ehkäisykeskuksen C-luokan taudista. Poikkeuksia ovat ihon Kaposin sarkooma, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, ja historialliset CD4+-lymfosyyttien määrät <200 solua/millimetri3.
8. Aiemmat tai esiintyneet allergiat tutkimuslääkkeille tai niiden aineosille tai luokkansa lääkkeille;
9. Muu meneillään oleva pahanlaatuinen kasvain kuin ihon Kaposin sarkooma, tyvisolusyöpä tai leikattu, ei-invasiivinen ihon okasolusyöpä tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia; muut paikalliset pahanlaatuiset kasvaimet edellyttävät tutkijan ja tutkimuksen lääketieteellisen monitorin välistä sopimusta potilaan sisällyttämisestä ennen satunnaistamista;
10. Mikä tahansa olemassa oleva fyysinen tai henkinen tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä potilaan kykyä noudattaa annostusaikataulua ja/tai protokollan arviointeja tai jotka voivat vaarantaa osallistujien turvallisuuden. Potilaat, joiden katsotaan aiheuttavan merkittävän itsemurhariskin, tulee sulkea pois.
11. Mikä tahansa tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkittavien lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä tai tehdä potilaan kyvyttömäksi ottamaan suun kautta otettavaa lääkitystä;

12. Minkä tahansa samanaikaisen hoidon käyttö, joka on kielletty tutkimuslääkkeiden turvallisuustietojen ja tuotemerkintöjen mukaisesti. Erityisesti seuraavien lääkkeiden samanaikainen käyttö ei ole sallittua:

    • dofetilidi tai pilsikainidi;
    • fampridiini (tunnetaan myös nimellä dalfampridiini);
    • karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini;
    • rifampisiini, rifapentiini;
    • protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli; - systeeminen deksametasoni, paitsi kerta-annoshoitona;
    • mäkikuisma (Hypericum perforatum).
13. Hänellä on akuutti virushepatiitti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, A, B tai C
14. Aktiiviset hepatiitti B/Hep B ei-immuunipotilaat, joille ei ole annettu rokotusta (vasta-ainepitoisuus < 10 kansainvälistä yksikköä). (Jos paikallinen käytäntö ei sisällä pienen riskin potilaiden rokottamista, ei potilaita, joilla ei ole HBsAb:tä, suljeta pois - tämä on dokumentoitava selvästi potilastietoihin ja eCRF:iin). (Huomaa: koehenkilöt voidaan seuloa uudelleen, jos he saavat rokotuksen ja täyttävät sen jälkeen kelpoisuusvaatimukset)
15. Todisteet hepatiitti B -viruksen (HBV) infektiosta, jotka perustuvat testituloksiin seulonnassa hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg), hepatiitti B -ydinvasta-aineen (anti-HBc) ja hepatiitti B -pinnan vasta-aineen (HBsAb) suhteen seuraavasti: Osallistujat positiiviset HBsAg on suljettu pois; Osallistujat, jotka ovat positiivisia anti-HBc:n suhteen (negatiivinen HBsAg-status) ja negatiiviset HBsAb:n suhteen, suljetaan pois. (jos paikallinen käytäntö ei sisällä pienen riskin potilaiden rokottamista, ei potilaita, joilla ei ole HBsAb:tä, suljeta pois - tämä on dokumentoitava selvästi potilastietoihin ja eCRF:ään. Huomautus: Anti-HBc-positiivinen (negatiivinen HBsAg-tila) ja HBsAb-positiivinen henkilö on immuuni HBV:lle, eikä niitä ole poissuljettu.
16. Osallistujat, jotka tarvitsevat hepatiitti C -virus (HCV) -hoitoa varhaisen vaihtovaiheen aikana ja interferonipohjaista HCV-hoitoa koko tutkimusjakson ajan.
17. Mikä tahansa tutkimuslääke 30 päivän sisällä ennen koelääkkeen antamista
18. Kaikki todisteet virusresistenssistä, jotka poikkeavat sisällyttämiskriteereissä kuvatuista, eli ne eivät täytä sisällyttämiskriteerejä tai joilla on erilainen mutaatio K103:ssa.
19. Dialyysi tai munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min)
20. Aiemmin dekompensoitunut maksasairaus (alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≥ 5 kertaa normaalin yläraja (ULN), TAI ALT ≥ 3 x ULN ja bilirubiini ≥ 1,5 x ULN (>35 % suorasta bilirubiinista)
21. Epästabiili maksasairaus (määriteltynä askites, enkefalopatia, koagulopatia, hypoalbuminemia, ruokatorven tai mahalaukun suonikohjut tai jatkuva keltaisuus), maksakirroosi, tunnetut sapen poikkeavuudet (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai oireettomia sappikiviä)
22. Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (luokka C) Child-Pugh-luokituksen mukaan (katso liite 4)
23. Opportunistinen infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä DTG- ja RPV-annosta.
24. Kliininen päätös, jonka mukaan antiretroviraaliseen hoitoon on vaihdettava välittömästi
25. Veren seulontatulos millä tahansa asteen 3/4 myrkyllisyydellä AIDS-jaoston (DAIDS) luokitusasteikon mukaan, paitsi: oireeton asteen 3 glukoosi-, amylaasi- tai lipidien nousu tai oireeton asteen 4 triglyseridien nousu (uudelleentesti sallittu). tai konjugoimaton hyperbilirubinemia, joka johtuu atanatsaviirialtistuksesta.
26. Mikä tahansa tila (mukaan lukien laittomien huumeiden käyttö tai alkoholin väärinkäyttö) tai laboratoriotulokset, jotka tutkijan mielestä häiritsevät arvioinnin tai tutkimuksen loppuun saattamista.
27. Naiset, jotka suunnittelevat raskautta tai jotka ovat raskaana tai imettävät. (Huom: katso kohta 6.12 Peruuttamiskriteerit ohjeeksi, jos raskaus tapahtuu).

28. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalinen ehkäisymenetelmä, todellinen raittius). Ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, pidetään erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä (katso liite 4). Tällaisia ​​menetelmiä ovat:

    • yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon: oraalinen intravaginaalinen transdermaalinen
    • Pelkästään progesteronia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon, oraalinen injektoitava implantoitava
    • Kohdunsisäinen laite (IUD)
    • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
    • kahdenvälinen munanjohtimen tukos
    • vasektomoitu kumppani
    • todellista seksuaalista pidättymistä

    (Huom: katso kohta 6.12 Peruuttamiskriteerit ohjeeksi, jos raskaus tapahtuu).

29. Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai jollekin alla luetellulle apuaineelle: Apuaineet Tabletin ydin • Mannitoli (E421) • Magnesiumstearaatti • Mikrokiteinen selluloosa • Povidoni (K29/32) • Natriumtärkkelysglykolaatti • Natriumstearyylifumaraatti • Krokoosimonohydraatti natrium • Povidoni (K30) • Polysorbaatti 20 • Silifikoitu mikrokiteinen selluloosa Tabletin päällyste • Polyvinyylialkoholi- osittain hydrolysoitu • Titaanidioksidi (E171) • Makrogoli • Talkki • Rautaoksidin keltainen (E172) Rautaoksidin punainen (E172)