Um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, switch para avaliar a eficácia virológica ao longo de 96 semanas de terapia com dois medicamentos com DTG/RPV FDC em indivíduos infectados por HIV-1 com experiência em tratamento antirretroviral com supressão virológica com mutação de resistência a NNRTIs K103N (WISARD)

Critério de inclusão

Pacientes voluntários que atendem a todos os critérios a seguir são elegíveis para este estudo:

1. É homem ou mulher com 18 anos ou mais.
2. Tem infecção por HIV-1 documentada
3. É capaz de dar consentimento informado
4. Está disposto a cumprir os requisitos do protocolo
5. Suprimido virologicamente (HIV-RNA no plasma <50 cópias/mL por >24 semanas) e em regime estável.
6. Os indivíduos devem ter um histórico da mutação K103N (adquirida ou selecionada). Indivíduos que em qualquer momento tiveram as mutações 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L devem ser excluídos. Outras variantes da região NNRTI podem ser incluídas. Todas as mutações de IP e NRTI são aceitáveis. Os locais de estudo podem pedir orientação ao centro coordenador, conforme necessário.
7. Os indivíduos nunca devem ter falhado no INSTI (2 x VL >200 >2 semanas de intervalo), mas o regime atual pode incluir INSTI.

8. Uma mulher pode ser elegível para entrar e participar do estudo se ela:

   a. é de não ter potencial para engravidar definido como pós-menopausa (12 meses de amenorreia espontânea sem uma causa médica alternativa e ≥ 45 anos de idade) Um alto nível de hormônio folículo estimulante (FSH) consistente com o estado pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não estão usando contracepção hormonal) ou terapia de reposição hormonal a critério do PI. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição de FSH sozinha é insuficiente.

   OU fisicamente incapaz de engravidar com laqueadura tubária documentada, histerectomia ou ooforectomia bilateral ou,

   OU tem potencial para engravidar com um teste de gravidez negativo na triagem (e visita inicial) e concorda em usar um dos seguintes métodos de contracepção para evitar a gravidez:

   Abstinência verdadeira de relação sexual peniana-vaginal de 2 semanas antes da administração de IP, durante todo o estudo e por pelo menos 2 semanas após a descontinuação de todos os medicamentos do estudo (quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito). (A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

   Qualquer dispositivo intrauterino (DIU) com dados publicados mostrando que a taxa de falha esperada é <1% ao ano (nem todos os DIUs atendem a esse critério, consulte o Apêndice 3 para ver um exemplo de lista de DIUs aprovados).

   Esterilização do parceiro masculino confirmada antes da entrada do sujeito feminino no estudo, e este homem é o único parceiro para aquele sujeito;

   Contracepção hormonal aprovada (consulte o apêndice 4 para obter uma lista de exemplos de contracepção hormonal aprovada);

   Qualquer outro método com dados publicados mostrando que a taxa de falha esperada é <1% ao ano.

   Qualquer método contraceptivo deve ser usado de forma consistente e por pelo menos 2 semanas após a descontinuação do IP

9. Se for um homem heterossexualmente ativo, ele está usando métodos anticoncepcionais eficazes e está disposto a continuar praticando esses métodos anticoncepcionais durante o estudo e até a consulta de acompanhamento
10. Indivíduos atualmente recebendo DTG ou RPV, mas não ambos, podem ser incluídos.

Critério de exclusão

Os pacientes que atendem a 1 ou mais dos seguintes critérios não podem ser selecionados:

1. Infectado com HIV-2
2. RNA do HIV-1 detectável na triagem (medição do RNA do HIV-1 >=50 c/mL).
3. Indivíduos que requerem dosagem regular com medicamentos antiácidos H2 ou PPI ou um histórico de acloridria ou medicamento conhecido por interagir com RPV ou DTG.
4. Uso de medicamentos associados a Torsades de Pointes
5. Intervalo QT corrigido (QTc [Bazett]) >450 milissegundos ou QTc (Bazett) >480 milissegundos para participantes com bloqueio de ramo. O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB).
6. Condições de saúde instáveis ​​(ou seja, infecções oportunistas, cancros, doença hepática instável, etc.).
7. Qualquer evidência de uma doença ativa dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças da Categoria C. As exceções incluem o sarcoma de Kaposi cutâneo que não requer terapia sistêmica e contagens históricas de linfócitos CD4+ <200 células/milímetro3.
8. Histórico ou presença de alergia aos medicamentos do estudo ou seus componentes ou medicamentos de sua classe;
9. Malignidade contínua diferente do sarcoma de Kaposi cutâneo, carcinoma basocelular ou carcinoma escamoso cutâneo não invasivo ressecado ou neoplasia intraepitelial cervical; outras malignidades localizadas requerem acordo entre o investigador e o monitor médico do estudo para inclusão do sujeito antes da randomização;
10. Qualquer condição física ou mental pré-existente que, na opinião do investigador, possa interferir na capacidade do sujeito de cumprir o cronograma de dosagem e/ou avaliações do protocolo ou que possa comprometer a segurança dos participantes. Indivíduos considerados como representando um risco significativo de suicídio devem ser excluídos.
11. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos medicamentos do estudo ou tornar o sujeito incapaz de tomar medicação oral;

12. O uso de qualquer terapia concomitante não é permitido de acordo com as informações de segurança de referência e rotulagem do produto para os medicamentos do estudo. Especificamente, a coadministração com os seguintes medicamentos não é permitida:

    • dofetilida ou pilsicainida;
    • fampridina (também conhecida como dalfampridina);
    • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína;
    • rifampicina, rifapentina;
    • inibidores da bomba de protões, tais como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - dexametasona sistêmica, exceto como tratamento de dose única;
    • Erva de São João (Hypericum perforatum).
13. Tem hepatite viral aguda, incluindo, mas não se limitando a, A, B ou C
14. Indivíduos não imunes para hepatite B/Hep B ativa que falharam na vacinação (concentração de anticorpos < 10 unidades internacionais). (Se a prática local não incluir a vacinação de pacientes de baixo risco, então os pacientes sem HBsAb não são excluídos - isso deve ser claramente documentado no prontuário e na eCRF). (Observação: os indivíduos podem ser reavaliados se receberem a vacinação e, subsequentemente, atenderem aos critérios de elegibilidade)
15. Evidência de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) com base nos resultados do teste de triagem para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo nuclear da hepatite B (anti-HBc) e anticorpo de superfície da hepatite B (HBsAb) como segue: Participantes positivos para HBsAg são excluídos; Participantes positivos para anti-HBc (status de HBsAg negativo) e negativos para HBsAb são excluídos. (se a prática local não incluir a vacinação de pacientes de baixo risco, então os pacientes sem HBsAb não são excluídos - isso deve ser claramente documentado no prontuário e na eCRF. Nota: Indivíduos positivos para anti-HBc (status HBsAg negativo) e positivos para HBsAb são imunes ao HBV e não são excluídos.
16. Participantes com necessidade antecipada de qualquer terapia para o vírus da Hepatite C (HCV) durante a Fase de Mudança Inicial e para terapia baseada em interferon para HCV durante todo o período do estudo.
17. Qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes da administração do medicamento experimental
18. Qualquer evidência de resistência viral diferente da descrita nos critérios de inclusão, ou seja, não atender aos critérios de inclusão ou ter mutação diferente em K103.
19. Diálise ou insuficiência renal (depuração de creatinina < 50ml/min)
20. História de doença hepática descompensada (Alanina aminotransferase (ALT) ≥ 5 vezes o limite superior do normal (LSN), OU ALT ≥3xLSN e bilirrubina ≥1,5xLSN (com >35% de bilirrubina direta)
21. Doença hepática instável (definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas ou icterícia persistente), cirrose, anormalidades biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
22. Indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C) conforme determinado pela classificação de Child-Pugh (consulte o apêndice 4)
23. Infecção oportunista dentro de 4 semanas antes da primeira dose de DTG mais RPV.
24. Decisão clínica de que a troca da terapia antirretroviral deve ser imediata
25. Triagem de resultado de sangue com qualquer toxicidade de grau 3/4 de acordo com a escala de classificação da Divisão de AIDS (DAIDS), exceto: elevação assintomática de glicose, amilase ou lipídios de grau 3 ou elevação assintomática de triglicerídeos de grau 4 (re-teste permitido). ou hiperbilirrubinemia não conjugada devido à exposição ao atanazavir.
26. Qualquer condição (incluindo uso de drogas ilícitas ou abuso de álcool) ou resultados laboratoriais que, na opinião do investigador, interfiram nas avaliações ou na conclusão do estudo.
27. Mulheres que planejam engravidar ou que estão grávidas ou amamentando. (NB: Consulte a secção 6.12 Critérios de abstinência para orientação se ocorrer gravidez).

28. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz (medidas contraceptivas eficazes aceitáveis ​​são aceitáveis ​​apenas para IMPs com teratogenicidade/fetotoxicidade humana improvável no início da gravidez) (método hormonal de controle de natalidade; verdadeira abstinência). Métodos contraceptivos que podem atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta são considerados métodos de controle de natalidade altamente eficazes (consulte o Apêndice 4). Tais métodos incluem:

    • contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação: oral intravaginal transdérmica
    • contracepção hormonal somente com progesterona associada à inibição da ovulação injetável oral implantável
    • Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios (SIU)
    • oclusão tubária bilateral
    • parceiro vasectomizado
    • verdadeira abstinência sexual

    (NB: Consulte a secção 6.12 Critérios de abstinência para orientação se ocorrer gravidez).

29. Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes listados abaixo: Lista dos excipientes Núcleo do comprimido • Manitol (E421) • Estearato de magnésio • Celulose microcristalina • Povidona (K29/32) • Amido glicolato de sódio • Estearilfumarato de sódio • Lactose monohidratada • Croscarmelose sódio • Povidona (K30) • Polissorbato 20 • Celulose microcristalina silicificada Revestimento do comprimido • Álcool polivinílico parcialmente hidrolisado • Dióxido de titânio (E171) • Macrogol • Talco • Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)