Uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, per valutare l'efficacia virologica per 96 settimane della terapia con 2 farmaci con DTG/RPV FDC in soggetti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale soppressa virologicamente con mutazione di resistenza agli NNRTI K103N (WISARD)

Criterio di inclusione

I pazienti volontari che soddisfano tutti i seguenti criteri sono idonei per questo studio:

1. È maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni.
2. Ha documentato l'infezione da HIV-1
3. È in grado di dare il consenso informato
4. È disposto a rispettare i requisiti del protocollo
5. Virologicamente soppresso (HIV-RNA plasmatico <50 copie/mL per >24 settimane) e in regime stabile.
6. I soggetti devono avere una storia della mutazione K103N (acquisita o selezionata). I soggetti che in qualsiasi momento hanno avuto le mutazioni 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L devono essere esclusi. È possibile includere altre varianti di regione NNRTI. Tutte le mutazioni PI e NRTI sono accettabili. I siti di studio possono chiedere consiglio al centro di coordinamento, se necessario.
7. I soggetti non devono aver mai fallito INSTI (2 x VL >200 >2 settimane di distanza) ma il regime attuale può includere INSTI.

8. Una donna può essere idonea a entrare e partecipare allo studio se:

   UN. è potenzialmente non fertile definita come post-menopausa (12 mesi di amenorrea spontanea senza una causa medica alternativa e ≥ 45 anni di età) Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) coerente con lo stato postmenopausale può essere utilizzato per confermare stato post-menopausale nelle donne che non usano contraccettivi ormonali) o terapia ormonale sostitutiva a discrezione del PI. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH da sola non è sufficiente.

   OPPURE fisicamente incapace di rimanere incinta con legatura delle tube documentata, isterectomia o ovariectomia bilaterale o,

   O è in età fertile con un test di gravidanza negativo allo screening (e visita di base) e accetta di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi per evitare la gravidanza:

   Vera astinenza dai rapporti pene-vaginali da 2 settimane prima della somministrazione di IP, durante lo studio e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione di tutti i farmaci in studio (Quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). (L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

   Qualsiasi dispositivo intrauterino (IUD) con dati pubblicati che mostrano che il tasso di fallimento previsto è <1% all'anno (non tutti gli IUD soddisfano questo criterio, vedere l'Appendice 3 per un esempio di elenco di IUD approvati).

   Sterilizzazione del partner maschile confermata prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto;

   Contraccezione ormonale approvata (vedere l'appendice 4 per un elenco di esempi di contraccezione ormonale approvata);

   Qualsiasi altro metodo con dati pubblicati che mostrino che il tasso di fallimento previsto è <1% all'anno.

   Qualsiasi metodo contraccettivo deve essere utilizzato costantemente e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione dell'IP

9. Se un maschio eterosessuale attivo, utilizza metodi contraccettivi efficaci ed è disposto a continuare a praticare questi metodi contraccettivi durante il processo e fino alla visita di follow-up
10. I soggetti che attualmente ricevono DTG o RPV, ma non entrambi, possono essere inclusi.

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano 1 o più dei seguenti criteri non possono essere selezionati:

1. Infetto da HIV-2
2. RNA dell'HIV-1 rilevabile allo screening (misurazione dell'RNA dell'HIV-1 >=50 c/mL).
3. Soggetti che richiedono un dosaggio regolare con farmaci antiacidi H2 o PPI o una storia di acloridria o farmaci noti per interagire con RPV o DTG.
4. Uso di farmaci associati a torsioni di punta
5. Intervallo QT corretto (QTc [Bazett]) >450 millisecondi o QTc (Bazett) >480 millisecondi per i partecipanti con blocco di branca. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB).
6. Condizioni di salute instabili (es. infezioni opportunistiche, tumori, malattie epatiche instabili ecc.).
7. Qualsiasi prova di una malattia di categoria C attiva dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. Le eccezioni includono il sarcoma di Kaposi cutaneo che non richiede terapia sistemica e una conta storica dei linfociti CD4+ <200 cellule/millimetro3.
8. Storia o presenza di allergia ai farmaci in studio o ai loro componenti o farmaci della loro classe;
9. Tumore maligno in corso diverso dal sarcoma cutaneo di Kaposi, carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose resecato, non invasivo o neoplasia intraepiteliale cervicale; altri tumori maligni localizzati richiedono l'accordo tra lo sperimentatore e il monitor medico dello Studio per l'inclusione del soggetto prima della randomizzazione;
10. Qualsiasi condizione fisica o mentale preesistente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e/o le valutazioni del protocollo o che possa compromettere la sicurezza dei partecipanti. I soggetti considerati a rischio significativo di suicidio dovrebbero essere esclusi.
11. Qualsiasi condizione che, a parere dello Sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio o rendere il soggetto incapace di assumere farmaci per via orale;

12. Utilizzo di qualsiasi terapia concomitante non consentita secondo le informazioni di sicurezza di riferimento e l'etichettatura del prodotto per i farmaci in studio. In particolare, non è consentita la co-somministrazione con i seguenti medicinali:

    • dofetilide o pilsicainide;
    • fampridina (nota anche come dalfampridina);
    • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina;
    • rifampicina, rifapentina;
    • inibitori della pompa protonica, come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo; - desametasone sistemico, eccetto come trattamento in dose singola;
    • Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
13. Ha un'epatite virale acuta inclusa, ma non limitata a, A, B o C
14. Soggetti non immuni con epatite B attiva/epatite B che hanno fallito la vaccinazione (concentrazione anticorpale < 10 unità internazionali). (Se la pratica locale non prevede la vaccinazione dei pazienti a basso rischio, allora i pazienti senza HBsAb non sono esclusi - ciò deve essere chiaramente documentato nelle cartelle cliniche e nella eCRF). (Nota: i soggetti possono essere nuovamente sottoposti a screening se ricevono la vaccinazione e successivamente soddisfano i criteri di ammissibilità)
15. Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) sulla base dei risultati dei test di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e l'anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb) come segue: Partecipanti positivi per HBsAg sono esclusi; Sono esclusi i partecipanti positivi per anti-HBc (stato HBsAg negativo) e negativi per HBsAb. (se la pratica locale non prevede la vaccinazione dei pazienti a basso rischio, allora i pazienti senza HBsAb non sono esclusi - ciò deve essere chiaramente documentato nelle cartelle cliniche e nella CRF. Nota: i soggetti positivi per anti-HBc (stato HBsAg negativo) e positivi per HBsAb sono immuni all'HBV e non sono esclusi.
16. - Partecipanti con una necessità anticipata di qualsiasi terapia contro il virus dell'epatite C (HCV) durante la fase di passaggio precoce e per la terapia a base di interferone per l'HCV durante l'intero periodo di studio.
17. Qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale
18. Qualsiasi evidenza di resistenza virale diversa da quella descritta nei criteri di inclusione, vale a dire che non soddisfa i criteri di inclusione o presenta mutazioni diverse in K103.
19. Dialisi o insufficienza renale (clearance della creatinina < 50 ml/min)
20. Storia di malattia epatica scompensata (alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 5 volte il limite superiore della norma (ULN), O ALT ≥3xULN e bilirubina ≥1,5xULN (con >35% di bilirubina diretta)
21. Malattia epatica instabile (come definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente), cirrosi, anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
22. Soggetti con compromissione epatica grave (Classe C) come determinato dalla classificazione Child-Pugh (vedere appendice 4)
23. Infezione opportunistica entro 4 settimane prima della prima dose di DTG più RPV.
24. Decisione clinica che il passaggio alla terapia antiretrovirale dovrebbe essere immediato
25. Risultati del sangue dello screening con qualsiasi tossicità di grado 3/4 secondo la scala di classificazione della divisione dell'AIDS (DAIDS), ad eccezione di: aumento asintomatico di glucosio, amilasi o lipidi di grado 3 o aumento asintomatico di trigliceridi di grado 4 (riesame consentito). o iperbilirubinemia non coniugata dovuta all'esposizione ad atanazavir.
26. Qualsiasi condizione (incluso l'uso illecito di droghe o l'abuso di alcol) o risultati di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferiscono con le valutazioni o il completamento della sperimentazione.
27. Donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono incinte o che allattano. (NB: vedere la sezione 6.12 Criteri di sospensione per indicazioni in caso di gravidanza).

28. Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (misure contraccettive efficaci accettabili sono accettabili solo per IMP con teratogenicità / fetotossicità umana improbabile all'inizio della gravidanza) (metodo di controllo delle nascite ormonale; vera astinenza). I metodi contraccettivi che possono raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto sono considerati metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (vedi Appendice 4). Tali metodi includono:

    • contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale intravaginale transdermica
    • contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione orale iniettabile impiantabile
    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    • occlusione tubarica bilaterale
    • partner vasectomizzato
    • vera astinenza sessuale

    (NB: vedere la sezione 6.12 Criteri di sospensione per indicazioni in caso di gravidanza).

29. Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati di seguito: Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa • Mannitolo (E421) • Magnesio stearato • Cellulosa microcristallina • Povidone (K29/32) • Sodio amido glicolato • Sodio stearil fumarato • Lattosio monoidrato • Croscarmellosa sodio • Povidone (K30) • Polisorbato 20 • Cellulosa microcristallina silicizzata Rivestimento della compressa • Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato • Biossido di titanio (E171) • Macrogol • Talco • Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)