Un estudio de cambio abierto, multicéntrico, aleatorizado, para evaluar la eficacia virológica durante 96 semanas de una terapia de 2 fármacos con DTG/RPV FDC en sujetos infectados por el VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo y suprimidos virológicamente con la mutación K103N de resistencia a los NNRTI (WISARD)

Criterios de inclusión

Los pacientes voluntarios que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para este ensayo:

1. Es hombre o mujer de 18 años o más.
2. Ha documentado infección por VIH-1
3. Es capaz de dar su consentimiento informado.
4. Está dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo.
5. Virológicamente suprimido (ARN del VIH en plasma <50 copias/ml durante >24 semanas) y con un régimen estable.
6. Los sujetos deben tener antecedentes de la mutación K103N (adquirida o seleccionada). Se excluirán los sujetos que en cualquier momento hayan tenido las mutaciones 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L. Se pueden incluir otras variantes de la región NNRTI. Todas las mutaciones de PI y NRTI son aceptables. Los sitios de estudio pueden solicitar asesoramiento al centro coordinador según sea necesario.
7. Los sujetos nunca deben haber fracasado con INSTI (2 x VL >200 con >2 semanas de diferencia) pero el régimen actual puede incluir INSTI.

8. Una mujer puede ser elegible para ingresar y participar en el estudio si ella:

   a. tiene potencial no fértil definida como posmenopáusica (12 meses de amenorrea espontánea sin una causa médica alternativa y ≥ 45 años de edad) Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) consistente con el estado posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no están usando anticonceptivos hormonales) o terapia de reemplazo hormonal a discreción del PI. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente.

   O físicamente incapaz de quedar embarazada con ligadura de trompas documentada, histerectomía u ooforectomía bilateral o,

   O está en edad fértil con una prueba de embarazo negativa en la selección (y visita inicial) y acepta usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos para evitar el embarazo:

   Verdadera abstinencia del coito peneano-vaginal desde 2 semanas antes de la administración de IP, durante todo el estudio y durante al menos 2 semanas después de la interrupción de todos los medicamentos del estudio (cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

   Cualquier dispositivo intrauterino (DIU) con datos publicados que muestren que la tasa de falla esperada es <1% por año (no todos los DIU cumplen con este criterio, consulte el Apéndice 3 para obtener una lista de ejemplo de DIU aprobados).

   Esterilización de la pareja masculina confirmada antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja de ese sujeto;

   Anticoncepción hormonal aprobada (consulte el apéndice 4 para obtener una lista de ejemplos de anticoncepción hormonal aprobada);

   Cualquier otro método con datos publicados que muestren que la tasa de falla esperada es <1% por año.

   Cualquier método anticonceptivo debe usarse de manera constante y durante al menos 2 semanas después de la interrupción de IP

9. Si es un hombre heterosexualmente activo, está usando métodos anticonceptivos efectivos y está dispuesto a continuar practicando estos métodos anticonceptivos durante el ensayo y hasta la visita de seguimiento.
10. Se pueden incluir sujetos que actualmente reciben DTG o RPV, pero no ambos.

Criterio de exclusión

No se pueden seleccionar pacientes que cumplan uno o más de los siguientes criterios:

1. Infectado con VIH-2
2. ARN de VIH-1 detectable en la selección (medición de ARN de VIH-1 >=50 c/mL).
3. Sujetos que requieren una dosificación regular con medicamentos antiácidos H2 o PPI o antecedentes de aclorhidria o fármaco que se sabe que interactúa con RPV o DTG.
4. Uso de medicamentos que están asociados con Torsades de Pointes
5. Intervalo QT corregido (QTc [Bazett]) >450 milisegundos o QTc (Bazett) >480 milisegundos para participantes con bloqueo de rama del haz de His. El QTc es el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB).
6. Condiciones de salud inestables (es decir, infecciones oportunistas, cánceres, enfermedad hepática inestable, etc.).
7. Cualquier evidencia de una enfermedad activa de Categoría C de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Las excepciones incluyen sarcoma de Kaposi cutáneo que no requiere tratamiento sistémico y recuentos históricos de linfocitos CD4+ <200 células/milímetro3.
8. Historia o presencia de alergia a los medicamentos del estudio o sus componentes o medicamentos de su clase;
9. Neoplasia maligna en curso que no sea sarcoma de Kaposi cutáneo, carcinoma de células basales o carcinoma cutáneo de células escamosas no invasivo resecado, o neoplasia intraepitelial cervical; otras neoplasias malignas localizadas requieren un acuerdo entre el investigador y el monitor médico del estudio para la inclusión del sujeto antes de la aleatorización;
10. Cualquier condición física o mental preexistente que, a juicio del Investigador, pueda interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con el programa de dosificación y/o las evaluaciones del protocolo o que pueda comprometer la seguridad de los participantes. Deben excluirse los sujetos que se considere que presentan un riesgo significativo de suicidio.
11. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los medicamentos del estudio o hacer que el sujeto no pueda tomar la medicación oral;

12. Usar cualquier terapia concomitante no permitida según la información de seguridad de referencia y la etiqueta del producto para los medicamentos del estudio. En concreto, no está permitida la administración conjunta con los siguientes medicamentos:

    • dofetilida o pilsicainida;
    • fampridina (también conocida como dalfampridina);
    • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína;
    • rifampicina, rifapentina;
    • inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - dexametasona sistémica, excepto como tratamiento de dosis única;
    • Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
13. Tiene hepatitis viral aguda que incluye, entre otros, A, B o C
14. Sujetos activos no inmunes contra la hepatitis B/Hep B que han fallado en la vacunación (concentración de anticuerpos < 10 unidades internacionales). (Si la práctica local no incluye la vacunación de pacientes de bajo riesgo, entonces los pacientes sin HBsAb no están excluidos; esto debe estar claramente documentado en los registros médicos y el eCRF). (Nota: los sujetos pueden volver a ser evaluados si reciben la vacuna y posteriormente cumplen con los criterios de elegibilidad)
15. Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) basada en los resultados de las pruebas de detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y el anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HBsAb) de la siguiente manera: Los participantes dieron positivo para se excluyen HBsAg; Se excluyen los participantes positivos para anti-HBc (estado de HBsAg negativo) y negativos para HBsAb. (si la práctica local no incluye la vacunación de pacientes de bajo riesgo, entonces los pacientes sin HBsAb no están excluidos; esto debe estar claramente documentado en los registros médicos y el eCRF. Nota: Los sujetos positivos para anti-HBc (estado de HBsAg negativo) y positivos para HBsAb son inmunes al VHB y no están excluidos.
16. Participantes con una necesidad anticipada de cualquier terapia contra el virus de la hepatitis C (VHC) durante la fase de cambio temprano y de terapia basada en interferón para el VHC durante todo el período del estudio.
17. Cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco de prueba
18. Cualquier evidencia de resistencia viral diferente a la descrita en los criterios de inclusión, es decir, no cumplir con los criterios de inclusión o tener una mutación diferente en K103.
19. Diálisis o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 50ml/min)
20. Antecedentes de enfermedad hepática descompensada (alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), O ALT ≥3xLSN y bilirrubina ≥1,5xLSN (con >35 % de bilirrubina directa)
21. Enfermedad hepática inestable (definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), cirrosis, anomalías biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
22. Sujetos con insuficiencia hepática grave (Clase C) según lo determinado por la clasificación de Child-Pugh (ver apéndice 4)
23. Infección oportunista dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de DTG más RPV.
24. Decisión clínica de que un cambio de terapia antirretroviral debe ser inmediato
25. Resultado de análisis de sangre con cualquier toxicidad de grado 3/4 según la escala de clasificación de la División de SIDA (DAIDS), excepto: elevación asintomática de glucosa, amilasa o lípidos de grado 3 o elevación asintomática de triglicéridos de grado 4 (se permite volver a realizar la prueba). o hiperbilirrubinemia no conjugada debida a la exposición a atanazavir.
26. Cualquier condición (incluido el uso de drogas ilícitas o el abuso de alcohol) o resultados de laboratorio que, en opinión del investigador, interfieran con las evaluaciones o la finalización del ensayo.
27. Mujeres que planean quedarse embarazadas o que están embarazadas o amamantando. (Nota: Consulte la sección 6.12 Criterios de retiro para obtener orientación si se produce un embarazo).

28. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo (método hormonal de control de la natalidad; abstinencia verdadera) altamente efectivo (las medidas anticonceptivas efectivas aceptables solo son aceptables para IMP con teratogenicidad / fetotoxicidad humana poco probable en el embarazo temprano). Los métodos anticonceptivos que pueden lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte el Apéndice 4). Tales métodos incluyen:

    • anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral intravaginal transdérmica
    • anticonceptivo hormonal solo de progesterona asociado con la inhibición de la ovulación oral inyectable implantable
    • Dispositivo intrauterino (DIU)
    • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
    • oclusión tubárica bilateral
    • pareja vasectomizada
    • verdadera abstinencia sexual

    (Nota: Consulte la sección 6.12 Criterios de retiro para obtener orientación si se produce un embarazo).

29. Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes enumerados a continuación: Lista de excipientes Núcleo del comprimido • Manitol (E421) • Estearato de magnesio • Celulosa microcristalina • Povidona (K29/32) • Glicolato de almidón sódico • Fumarato de estearilo sódico • Lactosa monohidrato • Croscarmelosa sodio • Povidona (K30) • Polisorbato 20 • Celulosa microcristalina silicificada Recubrimiento del comprimido • Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado • Dióxido de titanio (E171) • Macrogol • Talco • Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro rojo (E172)