Открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование с переключением для оценки вирусологической эффективности в течение 96 недель двухкомпонентной терапии с DTG/RPV FDC у ВИЧ-1-инфицированных субъектов, ранее получавших антиретровирусное лечение, с вирусологически подавленной мутацией резистентности к ННИОТ K103N (WISARD)

Критерии включения

Пациенты-добровольцы, отвечающие всем следующим критериям, имеют право на участие в этом испытании:

1. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше.
2. Имеет документально подтвержденную инфекцию ВИЧ-1
3. Способен дать информированное согласие
4. Готов соблюдать требования протокола
5. Вирусологически подавлен (РНК ВИЧ в плазме <50 копий/мл в течение >24 недель) и на стабильном режиме.
6. Субъекты должны иметь в анамнезе мутацию K103N (приобретенную или выбранную). Субъекты, которые когда-либо имели мутации 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, мутации 230L, должны быть исключены. Могут быть включены другие варианты области NNRTI. Все мутации ИП и НИОТ допустимы. При необходимости исследовательские центры могут обратиться за советом в координационный центр.
7. Субъекты никогда не должны были иметь неудачный INSTI (2 x VL > 200 с интервалом > 2 недель), но текущая схема может включать INSTI.

8. Женщина может быть допущена к участию в исследовании, если она:

   а. имеет недетородный потенциал, определяемый как постменопаузальный (12 месяцев спонтанной аменореи без альтернативной медицинской причины и возраст ≥ 45 лет) Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), соответствующий постменопаузальному статусу, может быть использован для подтверждения постменопаузальное состояние у женщин, не использующих гормональную контрацепцию) или заместительная гормональная терапия по усмотрению ИП. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.

   ИЛИ физически неспособна забеременеть из-за документально подтвержденной перевязки маточных труб, гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, или,

   ИЛИ имеет детородный потенциал с отрицательным тестом на беременность при скрининге (и исходном посещении) и соглашается использовать один из следующих методов контрацепции, чтобы избежать беременности:

   Истинное воздержание от полового акта и вагинальных половых контактов за 2 недели до введения IP, на протяжении всего исследования и в течение не менее 2 недель после прекращения приема всех исследуемых препаратов (если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). (Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

   Любые внутриматочные спирали (ВМС) с опубликованными данными, показывающими, что ожидаемая частота отказов составляет <1% в год (не все ВМС соответствуют этому критерию, см. Приложение 3 для примера списка одобренных ВМС).

   Стерилизация партнера-мужчины подтверждена до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта;

   Утвержденная гормональная контрацепция (см. Приложение 4 для списка примеров одобренной гормональной контрацепции);

   Любой другой метод с опубликованными данными, показывающими, что ожидаемая частота отказов составляет <1% в год.

   Любой метод контрацепции должен использоваться последовательно и в течение как минимум 2 недель после прекращения ИП.

9. Если гетеросексуально активный мужчина, он использует эффективные методы контроля рождаемости и готов продолжать практиковать эти методы контроля рождаемости во время испытания и до последующего визита.
10. Субъекты, получающие в настоящее время DTG или RPV, но не оба, могут быть включены.

Критерий исключения

Пациенты, отвечающие одному или нескольким из следующих критериев, не могут быть отобраны:

1. Зараженные ВИЧ-2
2. Обнаруживаемая РНК ВИЧ-1 при скрининге (измерение РНК ВИЧ-1 >=50 копий/мл).
3. Субъекты, нуждающиеся в регулярном приеме антацидных препаратов H2 или PPI, или имеющие в анамнезе ахлоргидрию, или препараты, о которых известно, что они взаимодействуют с RPV или DTG.
4. Использование лекарств, связанных с Torsades de Pointes
5. Скорректированный интервал QT (QTc [Bazett])> 450 миллисекунд или QTc (Bazett)> 480 миллисекунд для участников с блокадой ножки пучка Гиса. QTc — это интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Базетта (QTcB).
6. Нестабильные состояния здоровья (т. оппортунистические инфекции, рак, нестабильная болезнь печени и др.).
7. Любые доказательства активного заболевания Центров по контролю и профилактике заболеваний категории C. Исключениями являются кожная саркома Капоши, не требующая системной терапии, и число лимфоцитов CD4+ в анамнезе <200 клеток/мм3.
8. История или наличие аллергии на исследуемые препараты или их компоненты или препараты их класса;
9. Текущее злокачественное новообразование, отличное от кожной саркомы Капоши, базально-клеточной карциномы или резецированной неинвазивной кожной плоскоклеточной карциномы или цервикальной интраэпителиальной неоплазии; другие локализованные злокачественные новообразования требуют согласия между исследователем и медицинским наблюдателем исследования для включения субъекта до рандомизации;
10. Любое ранее существовавшее физическое или психическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать способности субъекта соблюдать график дозирования и/или оценки протокола или может поставить под угрозу безопасность участников. Субъекты, которые считаются представляющими значительный риск самоубийства, должны быть исключены.
11. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может препятствовать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемых препаратов или сделать субъекта неспособным принимать пероральные препараты;

12. Использование любой сопутствующей терапии запрещено в соответствии со справочной информацией о безопасности и маркировкой исследуемых препаратов. В частности, не допускается одновременное применение со следующими лекарственными средствами:

    • дофетилид или пилсикаинид;
    • фампридин (также известный как далфампридин);
    • карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
    • рифампицин, рифапентин;
    • ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; - системный дексаметазон, за исключением однократного лечения;
    • Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
13. Имеет острый вирусный гепатит, включая, помимо прочего, А, В или С.
14. Неиммунные субъекты с активным гепатитом В/геп В, которым не удалось провести вакцинацию (концентрация антител < 10 международных единиц). (Если местная практика не включает вакцинацию пациентов с низким риском, то пациенты без HBsAb не исключаются – это должно быть четко задокументировано в медицинских картах и ​​электронной ИРК). (Примечание: субъекты могут пройти повторный скрининг, если они получают вакцину и впоследствии соответствуют критериям приемлемости)
15. Доказательства инфицирования вирусом гепатита В (HBV), основанные на результатах тестирования при скрининге на наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) и поверхностных антител к гепатиту В (HBsAb), следующие: участники с положительным результатом на HBsAg исключены; Участники, положительные на анти-HBc (отрицательный статус HBsAg) и отрицательные на HBsAb, исключаются. (если местная практика не включает вакцинацию пациентов с низким риском, то не исключаются пациенты без HBsAb - это должно быть четко задокументировано в медицинских картах и ​​электронной ИРК. Примечание. Субъекты, положительные на анти-HBc (отрицательный статус HBsAg) и положительные на HBsAb, невосприимчивы к HBV и не исключены.
16. Участники с ожидаемой потребностью в любой терапии вируса гепатита С (ВГС) во время фазы раннего перехода и в терапии на основе интерферона для ВГС в течение всего периода исследования.
17. Любой исследуемый препарат в течение 30 дней до введения пробного препарата
18. Любые доказательства вирусной резистентности, отличные от описанных в критериях включения, т. е. не соответствующие критериям включения или имеющие другую мутацию в K103.
19. Диализ или почечная недостаточность (клиренс креатинина < 50 мл/мин)
20. Декомпенсированное заболевание печени в анамнезе (аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≥ 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН), ИЛИ АЛТ ≥3xВГН и билирубин ≥1,5xВГН (при >35% прямого билирубина)
21. Нестабильное заболевание печени (определяемое по наличию асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка или стойкой желтухи), цирроз печени, известные нарушения со стороны желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
22. Субъекты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C) по классификации Чайлд-Пью (см. приложение 4).
23. Оппортунистическая инфекция в течение 4 недель до первой дозы DTG плюс RPV.
24. Клиническое решение о немедленной смене антиретровирусной терапии
25. Результат скрининга крови с любой степенью токсичности 3/4 в соответствии со шкалой оценки Отдела СПИДа (DAIDS), за исключением: бессимптомного повышения уровня глюкозы, амилазы или липидов 3 степени или бессимптомного повышения уровня триглицеридов 4 степени (разрешено повторное тестирование). или неконъюгированная гипербилирубинемия вследствие воздействия атаназавира.
26. Любое состояние (включая незаконное употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем) или результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, мешают оценке или завершению исследования.
27. Женщины, планирующие беременность или беременные или кормящие грудью. (Примечание: в случае наступления беременности см. раздел 6.12 «Критерии отмены»).

28. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный (приемлемые эффективные меры контрацепции приемлемы только для ИЛП с маловероятным тератогенным/фетотоксическим действием на человека на ранних сроках беременности) метод контрацепции (гормональный метод контроля над рождаемостью; истинное воздержание). Методы контрацепции, частота неудач которых может достигать менее 1% в год при постоянном и правильном использовании, считаются высокоэффективными методами контроля над рождаемостью (см. Приложение 4). К таким методам относятся:

    • комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции: пероральная интравагинальная трансдермальная
    • гормональные контрацептивы, содержащие только прогестерон, связанные с ингибированием овуляции оральные инъекционные имплантируемые
    • Внутриматочная спираль (ВМС)
    • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
    • двусторонняя трубная окклюзия
    • вазэктомированный партнер
    • настоящее половое воздержание

    (Примечание: в случае наступления беременности см. раздел 6.12 «Критерии отмены»).

29. Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных ниже: Список вспомогательных веществ Ядро таблетки • Маннитол (Е421) • Стеарат магния • Микрокристаллическая целлюлоза • Повидон (K29/32) • Крахмалгликолят натрия • Стеарилфумарат натрия • Моногидрат лактозы • Кроскармеллоза натрий • Повидон (К30) • Полисорбат 20 • Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза Покрытие таблеток • Поливиниловый спирт частично гидролизованный • Титана диоксид (Е171) • Макрогол • Тальк • Железа оксид желтый (Е172) Железа оксид красный (Е172)