Een open-label, multicenter, gerandomiseerd, switch-onderzoek om de virologische werkzaamheid gedurende 96 weken van 2-medicamenteuze therapie met DTG/RPV FDC te evalueren bij met antiretrovirale behandeling ervaren met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen die virologisch onderdrukt zijn met NNRTI-resistentiemutatie K103N (WISARD)

Inclusiecriteria

Patiënt-vrijwilligers die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deze studie:

1. Is een man of vrouw van 18 jaar of ouder.
2. Heeft gedocumenteerde hiv-1-infectie
3. Is in staat geïnformeerde toestemming te geven
4. Is bereid om te voldoen aan de protocolvereisten
5. Virologisch onderdrukt (plasma hiv-RNA <50 kopieën/ml gedurende >24 weken) en op een stabiel regime.
6. Proefpersonen moeten een voorgeschiedenis hebben van de K103N-mutatie (verworven of geselecteerd). Proefpersonen die ooit de mutaties 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L-mutaties hebben gehad, moeten worden uitgesloten. Andere varianten van de NNRTI-regio kunnen worden opgenomen. Alle PI- en NRTI-mutaties zijn acceptabel. Studielocaties kunnen desgewenst advies vragen aan het coördinatiecentrum.
7. Proefpersonen mogen INSTI nooit hebben gefaald (2 x VL >200 >2 weken uit elkaar), maar het huidige regime kan INSTI omvatten.

8. Een vrouw kan in aanmerking komen voor deelname aan en deelname aan het onderzoek als zij:

   A. niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als ofwel postmenopauzaal (12 maanden spontane amenorroe zonder alternatieve medische oorzaak en ≥ 45 jaar oud). een postmenopauzale toestand bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruiken) of hormonale substitutietherapie naar goeddunken van de PI. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende.

   OF fysiek niet in staat om zwanger te worden met gedocumenteerde afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of,

   OF is in de vruchtbare leeftijd met een negatieve zwangerschapstest bij de screening (& baseline bezoek) en stemt ermee in een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen:

   Echte onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap vanaf 2 weken voorafgaand aan toediening van IP, gedurende het onderzoek, en gedurende ten minste 2 weken na stopzetting van alle onderzoeksmedicatie (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). (Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

   Elk intra-uterien apparaat (IUD) met gepubliceerde gegevens waaruit blijkt dat het verwachte faalpercentage <1% per jaar is (niet alle spiraaltjes voldoen aan dit criterium, zie bijlage 3 voor een voorbeeldlijst van goedgekeurde spiraaltjes).

   Sterilisatie van de mannelijke partner bevestigd voordat de vrouwelijke proefpersoon deelnam aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon;

   Goedgekeurde hormonale anticonceptie (zie bijlage 4 voor een lijst met voorbeelden van goedgekeurde hormonale anticonceptie);

   Elke andere methode met gepubliceerde gegevens waaruit blijkt dat het verwachte faalpercentage <1% per jaar is.

   Elke anticonceptiemethode moet consequent worden gebruikt en gedurende ten minste 2 weken na stopzetting van IP

9. Als het een heteroseksueel actieve man is, gebruikt hij effectieve anticonceptiemethoden en is hij bereid om deze anticonceptiemethoden tijdens de proef en tot het volgende bezoek te blijven toepassen
10. Onderwerpen die momenteel DTG of RPV ontvangen, maar niet beide, kunnen worden opgenomen.

Uitsluitingscriteria

Patiënten die aan 1 of meer van de volgende criteria voldoen, kunnen niet worden geselecteerd:

1. Geïnfecteerd met HIV-2
2. Detecteerbaar hiv-1-RNA bij screening (hiv-1-RNA-meting >=50 c/ml).
3. Proefpersonen die regelmatige dosering nodig hebben die H2- of PPI-antacida-medicatie gebruiken of een voorgeschiedenis van achloorhidria of een geneesmiddel waarvan bekend is dat het interageert met RPV of DTG.
4. Gebruik van medicijnen die verband houden met Torsades de Pointes
5. Gecorrigeerd QT-interval (QTc [Bazett]) >450 milliseconden of QTc (Bazett) >480 milliseconden voor deelnemers met bundeltakblok. De QTc is het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Bazett (QTcB).
6. Onstabiele gezondheidstoestand (d.w.z. opportunistische infecties, kankers, onstabiele leverziekte enz.).
7. Enig bewijs van een actieve ziekte van centra voor ziektebestrijding en -preventie categorie C. Uitzonderingen zijn onder meer cutaan Kaposi-sarcoom waarvoor geen systemische therapie nodig is en historische CD4+-lymfocytentellingen van <200 cellen/millimeter3.
8. Geschiedenis of aanwezigheid van allergie voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten of geneesmiddelen van hun klasse;
9. Aanhoudende maligniteit anders dan cutaan Kaposi-sarcoom, basaalcelcarcinoom of gereseceerd, niet-invasief cutaan plaveiselcelcarcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie; andere gelokaliseerde maligniteiten vereisen overeenstemming tussen de onderzoeker en de medische onderzoeksmonitor voor opname van de proefpersoon voorafgaand aan randomisatie;
10. Elke reeds bestaande fysieke of mentale aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan het doseringsschema en/of protocolevaluaties kan belemmeren of die de veiligheid van de deelnemers in gevaar kan brengen. Onderwerpen waarvan wordt aangenomen dat ze een aanzienlijk risico op zelfmoord vormen, moeten worden uitgesloten.
11. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen kan verstoren of waardoor de proefpersoon niet in staat is om orale medicatie in te nemen;

12. Het gebruik van een gelijktijdige therapie is niet toegestaan ​​volgens de referentieveiligheidsinformatie en productetikettering voor de onderzoeksgeneesmiddelen. Concreet is gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen niet toegestaan:

    • dofetilide of pilsicaïnide;
    • fampridine (ook bekend als dalfampridine);
    • carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne;
    • rifampicine, rifapentine;
    • protonpompremmers, zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - systemische dexamethason, behalve als behandeling met een enkele dosis;
    • Sint-janskruid (Hypericum perforatum).
13. Heeft acute virale hepatitis, waaronder, maar niet beperkt tot, A, B of C
14. Actieve hepatitis B/Hep B niet-immune proefpersonen bij wie de vaccinatie niet is geslaagd (antilichaamconcentratie < 10 internationale eenheden). (Als de lokale praktijk vaccinatie van patiënten met een laag risico niet omvat, worden patiënten zonder HBsAb niet uitgesloten - dit moet duidelijk worden gedocumenteerd in de medische dossiers en eCRF). (Opmerking: proefpersonen kunnen opnieuw worden gescreend als ze zijn gevaccineerd en vervolgens voldoen aan de toelatingscriteria)
15. Bewijs van Hepatitis B-virus (HBV)-infectie op basis van de testresultaten bij Screening op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), Hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en Hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAb), als volgt: Deelnemers positief voor HBsAg zijn uitgesloten; Deelnemers positief voor anti-HBc (negatieve HBsAg-status) en negatief voor HBsAb worden uitgesloten. (Als de lokale praktijk vaccinatie van patiënten met een laag risico niet omvat, worden patiënten zonder HBsAb niet uitgesloten - dit moet duidelijk worden gedocumenteerd in de medische dossiers en eCRF. Opmerking: Proefpersonen die positief zijn voor anti-HBc (negatieve HBsAg-status) en positief voor HBsAb zijn immuun voor HBV en worden niet uitgesloten.
16. Deelnemers met een verwachte behoefte aan een behandeling met het hepatitis C-virus (HCV) tijdens de Early Switch-fase en aan op interferon gebaseerde therapie voor HCV gedurende de gehele onderzoeksperiode.
17. Elk onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het proefgeneesmiddel
18. Elk bewijs van virale resistentie die afwijkt van degene beschreven in de opnamecriteria, d.w.z. niet voldoen aan de opnamecriteria of een andere mutatie hebben op K103.
19. Dialyse of nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50ml/min)
20. Voorgeschiedenis van gedecompenseerde leverziekte (Alanineaminotransferase (ALAT) ≥ 5 keer de bovengrens van normaal (ULN), OF ALAT ≥3xULN en bilirubine ≥1,5xULN (met >35% direct bilirubine)
21. Instabiele leverziekte (gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagspataderen of aanhoudende geelzucht), cirrose, bekende galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
22. Proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (klasse C) zoals bepaald door de Child-Pugh-classificatie (zie bijlage 4)
23. Opportunistische infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis DTG plus RPV.
24. Klinische beslissing dat onmiddellijk moet worden overgeschakeld op antiretrovirale therapie
25. Screening van bloedresultaten met elke graad 3/4 toxiciteit volgens de indelingsschaal van de afdeling AIDS (DAIDS), behalve: asymptomatische graad 3 glucose-, amylase- of lipideverhoging of asymptomatische graad 4 triglycerideverhoging (hertest toegestaan). of ongeconjugeerde hyperbilirubinemie als gevolg van blootstelling aan atanazavir.
26. Elke aandoening (waaronder ongeoorloofd drugsgebruik of alcoholmisbruik) of laboratoriumresultaten die, naar de mening van de onderzoeker, de beoordelingen of voltooiing van het onderzoek verstoren.
27. Vrouwen die zwanger willen worden of die zwanger zijn of borstvoeding geven. (NB: Zie paragraaf 6.12 Ontwenningscriteria voor richtlijnen als zwangerschap toch optreedt).

28. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve (aanvaardbare effectieve anticonceptiemaatregelen zijn alleen acceptabel voor IMP's met onwaarschijnlijke menselijke teratogeniteit / foetotoxiciteit in het begin van de zwangerschap) anticonceptiemethode (hormonale anticonceptiemethode; echte onthouding). Anticonceptiemethoden die bij consistent en correct gebruik een faalpercentage van minder dan 1% per jaar kunnen bereiken, worden beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden (zie bijlage 4). Dergelijke methoden omvatten:

    • gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal intravaginaal transdermaal
    • hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met ovulatieremming oraal injecteerbaar implanteerbaar
    • Intra-uterien apparaat (IUD)
    • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
    • bilaterale occlusie van de eileiders
    • gesteriliseerde partner
    • ware seksuele onthouding

    (NB: Zie paragraaf 6.12 Ontwenningscriteria voor richtlijnen als zwangerschap toch optreedt).

29. Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de onderstaande hulpstoffen: Lijst van hulpstoffen Tabletkern • Mannitol (E421) • Magnesiumstearaat • Microkristallijne cellulose • Povidon (K29/32) • Natriumzetmeelglycolaat • Natriumstearylfumaraat • Lactosemonohydraat • Croscarmellose natrium • Povidon (K30) • Polysorbaat 20 • Verkiezelde microkristallijne cellulose Tabletomhulling • Gedeeltelijk gehydrolyseerd polyvinylalcohol • Titaandioxide (E171) • Macrogol • Talk • Geel ijzeroxide (E172) Rood ijzeroxide (E172)