En åpen, multisenter, randomisert, byttestudie for å evaluere den virologiske effekten over 96 uker med 2-medikamentell behandling med DTG/RPV FDC i antiretroviral behandling-erfarne HIV-1-infiserte personer virologisk undertrykt med NNRTI-resistensmutasjon K103N (WISARD)

Inklusjonskriterier

Pasientfrivillige som oppfyller alle følgende kriterier er kvalifisert for denne studien:

1. Er mann eller kvinne i alderen 18 år eller over.
2. Har dokumentert HIV-1 infeksjon
3. Er i stand til å gi informert samtykke
4. Er villig til å overholde protokollkravene
5. Virologisk undertrykt (plasma HIV-RNA <50 kopier/ml i >24 uker) og på et stabilt regime.
6. Forsøkspersoner må ha en historie med K103N-mutasjonen (ervervet eller valgt). Forsøkspersoner som til enhver tid har hatt mutasjonene 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L mutasjoner skal ekskluderes. Andre NNRTI-regionvarianter kan inkluderes. Alle PI- og NRTI-mutasjoner er akseptable. Studiesteder kan spørre koordineringssenteret om råd etter behov.
7. Forsøkspersonene må aldri ha sviktet INSTI (2 x VL >200 >2 ukers mellomrom), men nåværende regime kan inkludere INSTI.

8. En kvinne kan være kvalifisert til å delta og delta i studien hvis hun:

   en. er av ikke-fertil alder definert som enten postmenopausal (12 måneder med spontan amenoré uten en alternativ medisinsk årsak og ≥ 45 år) Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå forenlig med postmenopausal status kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon) eller hormonell erstatningsterapi etter PIs skjønn. Men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling alene utilstrekkelig.

   ELLER fysisk ute av stand til å bli gravid med dokumentert tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller,

   OR er i fertil alder med en negativ graviditetstest ved screening (og baseline-besøk) og godtar å bruke en av følgende prevensjonsmetoder for å unngå graviditet:

   Ekte avholdenhet fra penis-vaginalt samleie fra 2 uker før administrering av IP, gjennom hele studien og i minst 2 uker etter seponering av alle studiemedisiner (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen.) (Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder), og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

   Enhver intrauterin enhet (IUD) med publiserte data som viser at forventet feilrate er <1 % per år (ikke alle IUDer oppfyller dette kriteriet, se vedlegg 3 for en eksempelliste over godkjente IUDer).

   Mannlig partnersterilisering bekreftet før den kvinnelige forsøkspersonen deltok i studien, og denne mannen er den eneste partneren for den personen;

   Godkjent hormonell prevensjon (se vedlegg 4 for en liste over eksempler på godkjent hormonell prevensjon);

   Enhver annen metode med publiserte data som viser at forventet feilprosent er <1 % per år.

   Enhver prevensjonsmetode må brukes konsekvent og i minst 2 uker etter seponering av IP

9. Hvis en heteroseksuelt aktiv mann, bruker han effektive prevensjonsmetoder og er villig til å fortsette å praktisere disse prevensjonsmetodene under forsøket og frem til oppfølgingsbesøk
10. Emner som for øyeblikket mottar DTG eller RPV, men ikke begge deler, kan inkluderes.

Eksklusjonskriterier

Pasienter som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier kan ikke velges:

1. Infisert med HIV-2
2. Detekterbart HIV-1 RNA ved screening (HIV-1 RNA-måling >=50 c/ml).
3. Personer som krever regelmessig dosering sammen med H2 eller PPI syrenøytraliserende medisiner eller en historie med achlorhidria eller medikament kjent for å interagere med RPV eller DTG.
4. Bruk av medisiner som er assosiert med Torsades de Pointes
5. Korrigert QT-intervall (QTc [Bazett]) >450 millisekunder eller QTc (Bazett) >480 millisekunder for deltakere med grenblokk. QTc er QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens i henhold til Bazetts formel (QTcB).
6. Ustabile helsetilstander (dvs. opportunistiske infeksjoner, kreft, ustabil leversykdom etc).
7. Eventuelle bevis på en aktiv Centers for Disease Control and Prevention Kategori C-sykdom. Unntak inkluderer kutan Kaposis sarkom som ikke krever systemisk terapi og historiske CD4+ lymfocytttellinger på <200 celler/millimeter3.
8. Historie eller tilstedeværelse av allergi mot studiemedikamentene eller deres komponenter eller legemidler i deres klasse;
9. Pågående malignitet annet enn kutant Kaposis sarkom, basalcellekarsinom eller resekert, ikke-invasivt kutant plateepitelkarsinom eller cervikal intraepitelial neoplasi; andre lokaliserte maligniteter krever avtale mellom etterforskeren og studiens medisinske monitor for inkludering av forsøkspersonen før randomisering;
10. Enhver eksisterende fysisk eller mental tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre forsøkspersonens evne til å overholde doseringsplanen og/eller protokollevalueringer eller som kan kompromittere deltakernes sikkerhet. Personer som anses å utgjøre en betydelig risiko for selvmord bør utelukkes.
11. Enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentene eller gjøre forsøkspersonen ute av stand til å ta orale medisiner;

12. Bruk av enhver samtidig behandling er ikke tillatt i henhold til sikkerhetsinformasjonen og produktmerkingen for studiemedikamentene. Konkret er samtidig administrering med følgende legemidler ikke tillatt:

    • dofetilid eller pilsicainid;
    • fampridin (også kjent som dalampridin);
    • karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin;
    • rifampicin, rifapentin;
    • protonpumpehemmere, slik som omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - systemisk deksametason, unntatt som enkeltdosebehandling;
    • Johannesurt (Hypericum perforatum).
13. Har akutt viral hepatitt inkludert, men ikke begrenset til, A, B eller C
14. Aktiv hepatitt B/ Hep B ikke-immune personer som har mislykket vaksinasjon (antistoffkonsentrasjon < 10 internasjonale enheter). (Dersom lokal praksis ikke inkluderer vaksinasjon av lavrisikopasienter, så ekskluderes ikke pasienter uten HBsAb - dette må være tydelig dokumentert i journal og eCRF). (Merk: forsøkspersoner kan screenes på nytt hvis de får vaksinasjon og deretter oppfyller kvalifikasjonskriteriene)
15. Bevis for hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon basert på resultatene av testing ved screening for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og hepatitt B-overflateantistoff (HBsAb) som følger: Deltakere positive for HBsAg er ekskludert; Deltakere som er positive for anti-HBc (negativ HBsAg-status) og negative for HBsAb er ekskludert. (hvis lokal praksis ikke inkluderer vaksinasjon av lavrisikopasienter, er ikke pasienter uten HBsAb ekskludert - dette må være tydelig dokumentert i journalen og eCRF. Merk: Person som er positiv for anti-HBc (negativ HBsAg-status) og positiv for HBsAb er immun mot HBV og er ikke ekskludert.
16. Deltakere med et forventet behov for behandling med hepatitt C-virus (HCV) under den tidlige byttefasen og for interferonbasert behandling for HCV gjennom hele studieperioden.
17. Ethvert forsøkslegemiddel innen 30 dager før utprøvingsmedisinen
18. Eventuelle bevis på virusresistens forskjellig fra den som er beskrevet i inklusjonskriteriene, dvs. ikke oppfyller inklusjonskriteriene eller har en annen mutasjon ved K103.
19. Dialyse eller nyresvikt (kreatininclearance < 50 ml/min)
20. Anamnese med dekompensert leversykdom (Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 5 ganger øvre normalgrense (ULN), ELLER ALT ≥3xULN og bilirubin ≥1,5xULN (med >35 % direkte bilirubin)
21. Ustabil leversykdom (som definert ved tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, eller vedvarende gulsott), skrumplever, kjente galdeavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner)
22. Personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (klasse C) som bestemt av Child-Pugh-klassifiseringen (se vedlegg 4)
23. Opportunistisk infeksjon innen 4 uker før første dose DTG pluss RPV.
24. Klinisk beslutning om at et bytte av antiretroviral behandling bør skje umiddelbart
25. Screening av blodresultater med enhver grad 3/4 toksisitet i henhold til Division of AIDS (DAIDS) graderingsskala, bortsett fra: asymptomatisk grad 3 glukose, amylase eller lipid økning eller asymptomatisk grad 4 triglyserid økning (re-test tillatt). eller ukonjugert hyperbilirubinemi på grunn av atanazavireksponering.
26. Enhver tilstand (inkludert ulovlig narkotikabruk eller alkoholmisbruk) eller laboratorieresultater som etter etterforskerens mening forstyrrer vurderinger eller fullføring av rettssaken.
27. Kvinner som planlegger graviditet eller som er gravide eller ammer. (NB: Se pkt. 6.12 Tilbaketrekkingskriterier for veiledning dersom graviditet oppstår).

28. Kvinner i fertil alder og menn må være villige til å bruke en svært effektiv (akseptable effektive prevensjonstiltak er bare akseptable for IMP-er med usannsynlig human teratogenisitet/føtotoksisitet tidlig i svangerskapet) prevensjonsmetode (hormonell prevensjonsmetode; ekte avholdenhet). Prevensjonsmetoder som kan oppnå en sviktprosent på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig, anses som svært effektive prevensjonsmetoder (se vedlegg 4). Slike metoder inkluderer:

    • kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral intravaginal transdermal
    • hormonell prevensjon kun progesteron assosiert med hemming av eggløsning oral injiserbar implanterbar
    • Intrauterin enhet (IUD)
    • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
    • bilateral tubal okklusjon
    • vasektomisert partner
    • ekte seksuell avholdenhet

    (NB: Se pkt. 6.12 Tilbaketrekkingskriterier for veiledning dersom graviditet oppstår).

29. Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp nedenfor: Liste over hjelpestoffer Tablettkjerne • Mannitol (E421) • Magnesiumstearat • Mikrokrystallinsk cellulose • Povidon (K29/32) • Natriumstivelsesglykolat • Natriumstearylfumarat • Laktosemonomellose • natrium • Povidon (K30) • Polysorbat 20 • Silisifisert mikrokrystallinsk cellulose Tablettbelegg • Polyvinylalkohol-del hydrolysert • Titandioksid (E171) • Makrogol • Talkum • Gult jernoksid (E172) Rødt jernoksid (E172)