Eine offene, multizentrische, randomisierte Switch-Studie zur Bewertung der virologischen Wirksamkeit über 96 Wochen einer 2-Arzneimittel-Therapie mit DTG/RPV FDC bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Probanden mit virologisch supprimierter NNRTIs-Resistenzmutation K103N (WISARD)

Einschlusskriterien

Freiwillige Patienten, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie geeignet:

1. Ist männlich oder weiblich im Alter von 18 Jahren oder älter.
2. Hat eine dokumentierte HIV-1-Infektion
3. Ist in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben
4. Ist bereit, die Protokollanforderungen einzuhalten
5. Virologisch supprimiert (Plasma-HIV-RNA < 50 Kopien/ml für > 24 Wochen) und auf einem stabilen Regime.
6. Die Probanden müssen eine Vorgeschichte der K103N-Mutation (erworben oder ausgewählt) haben. Personen, die zu irgendeinem Zeitpunkt die Mutationen 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L hatten, sind auszuschließen. Andere NNRTI-Regionsvarianten können eingeschlossen werden. Alle PI- und NRTI-Mutationen sind akzeptabel. Die Studienzentren können das koordinierende Zentrum bei Bedarf um Rat fragen.
7. Die Probanden dürfen INSTI nie versagt haben (2 x VL > 200 > 2 Wochen auseinander), aber das aktuelle Regime kann INSTI umfassen.

8. Eine Frau kann zur Teilnahme an der Studie berechtigt sein, wenn sie:

   A. ist im gebärfähigen Alter, definiert als entweder postmenopausal (12 Monate spontane Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache und ≥ 45 Jahre alt) Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Einklang mit dem postmenopausalen Status kann zur Bestätigung verwendet werden ein postmenopausaler Zustand bei Frauen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung anwenden) oder eine Hormonersatztherapie nach Ermessen des PI. Wenn jedoch keine 12-monatige Amenorrhoe vorliegt, ist eine einzelne FSH-Messung allein unzureichend.

   ODER körperlich unfähig, schwanger zu werden, mit dokumentierter Eileiterunterbindung, Hysterektomie oder bilateraler Ovarektomie oder,

   ODER ist im gebärfähigen Alter mit einem negativen Schwangerschaftstest beim Screening (& Baseline-Besuch) und stimmt zu, eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden:

   Echte Abstinenz von Penis-Vaginalverkehr ab 2 Wochen vor der Verabreichung von IP, während der gesamten Studie und für mindestens 2 Wochen nach Absetzen aller Studienmedikationen (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt.) (Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   Jedes Intrauterinpessar (IUP) mit veröffentlichten Daten, die zeigen, dass die erwartete Ausfallrate < 1 % pro Jahr beträgt (nicht alle IUPs erfüllen dieses Kriterium, siehe Anhang 3 für eine beispielhafte Liste zugelassener IUPs).

   Die Sterilisation des männlichen Partners wurde vor dem Eintritt des weiblichen Probanden in die Studie bestätigt, und dieser Mann ist der einzige Partner für diesen Probanden;

   Zugelassene hormonelle Empfängnisverhütung (siehe Anhang 4 für eine Auflistung von Beispielen für zugelassene hormonelle Empfängnisverhütung);

   Jede andere Methode mit veröffentlichten Daten, die zeigen, dass die erwartete Ausfallrate < 1 % pro Jahr beträgt.

   Jede Verhütungsmethode muss konsequent und für mindestens 2 Wochen nach Absetzen von IP angewendet werden

9. Wenn es sich um einen heterosexuell aktiven Mann handelt, wendet er wirksame Verhütungsmethoden an und ist bereit, diese Verhütungsmethoden während der Studie und bis zum Folgebesuch weiter zu praktizieren
10. Probanden, die derzeit DTG oder RPV erhalten, aber nicht beide, können eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien

Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht ausgewählt werden:

1. Infiziert mit HIV-2
2. Nachweisbare HIV-1-RNA beim Screening (HIV-1-RNA-Messung >=50 c/ml).
3. Patienten, die eine regelmäßige Einnahme von H2- oder PPI-Antazida-Medikamenten oder eine Vorgeschichte von Achlorhidrie oder Arzneimitteln benötigen, von denen bekannt ist, dass sie mit RPV oder DTG interagieren.
4. Verwendung von Medikamenten, die mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden
5. Korrigiertes QT-Intervall (QTc [Bazett]) >450 Millisekunden oder QTc (Bazett) >480 Millisekunden für Teilnehmer mit Schenkelblock. QTc ist das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall nach der Bazett-Formel (QTcB).
6. Instabiler Gesundheitszustand (z. B. opportunistische Infektionen, Krebs, instabile Lebererkrankung usw.).
7. Jeder Hinweis auf eine aktive Krankheit der Centers for Disease Control and Prevention der Kategorie C. Ausnahmen sind das kutane Kaposi-Sarkom, das keine systemische Therapie erfordert, und historische CD4+-Lymphozytenzahlen von < 200 Zellen/Millimeter3.
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Allergie gegen die Studienmedikamente oder ihre Bestandteile oder Medikamente ihrer Klasse;
9. Anhaltende Malignität außer kutanem Kaposi-Sarkom, Basalzellkarzinom oder reseziertem, nicht-invasivem kutanem Plattenepithelkarzinom oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie; andere lokalisierte Malignome erfordern eine Vereinbarung zwischen dem Prüfarzt und dem medizinischen Monitor der Studie für die Aufnahme des Probanden vor der Randomisierung;
10. Jeder bereits bestehende körperliche oder geistige Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, den Dosierungsplan und/oder die Protokollauswertungen einzuhalten, oder der die Sicherheit der Teilnehmer gefährden kann. Patienten, bei denen ein erhebliches Suizidrisiko besteht, sollten ausgeschlossen werden.
11. Jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen oder den Probanden unfähig machen könnte, orale Medikamente einzunehmen;

12. Die Verwendung einer Begleittherapie, die gemäß den Referenz-Sicherheitsinformationen und der Produktkennzeichnung für die Studienmedikamente nicht zulässig ist. Insbesondere ist die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln nicht zulässig:

    • Dofetilid oder Pilsicainid;
    • Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin);
    • Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin;
    • Rifampicin, Rifapentin;
    • Protonenpumpenhemmer, wie Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol; - systemisches Dexamethason, außer als Einzeldosisbehandlung;
    • Johanniskraut (Hypericum perforatum).
13. Hat eine akute Virushepatitis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf A, B oder C
14. Nicht-immune Probanden mit aktiver Hepatitis B/ Hep B, bei denen die Impfung fehlgeschlagen ist (Antikörperkonzentration < 10 Internationale Einheiten). (Wenn die lokale Praxis keine Impfung von Patienten mit niedrigem Risiko beinhaltet, dann sind die Patienten ohne HBsAb nicht ausgeschlossen – dies muss in den Krankenakten und im eCRF eindeutig dokumentiert werden). (Hinweis: Probanden können erneut untersucht werden, wenn sie geimpft werden und anschließend die Zulassungskriterien erfüllen)
15. Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) basierend auf den Testergebnissen beim Screening auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb) wie folgt: Teilnehmer positiv für HBsAg sind ausgeschlossen; Teilnehmer, die positiv für Anti-HBc (negativer HBsAg-Status) und negativ für HBsAb sind, werden ausgeschlossen. (Wenn die lokale Praxis keine Impfung von Niedrigrisikopatienten vorsieht, sind die Patienten ohne HBsAb nicht ausgeschlossen – dies muss in den Krankenakten und im eCRF eindeutig dokumentiert werden. Hinweis: Probanden, die positiv für Anti-HBc (negativer HBsAg-Status) und positiv für HBsAb sind, sind immun gegen HBV und werden nicht ausgeschlossen.
16. Teilnehmer mit einem voraussichtlichen Bedarf an einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Therapie während der frühen Switch-Phase und einer Interferon-basierten Therapie für HCV während des gesamten Studienzeitraums.
17. Jedes Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
18. Jeglicher Nachweis einer Virusresistenz, die sich von der in den Einschlusskriterien beschriebenen unterscheidet, d. h. die Einschlusskriterien nicht erfüllt oder eine andere Mutation bei K103 aufweist.
19. Dialyse oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)
20. Vorgeschichte einer dekompensierten Lebererkrankung (Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) ODER ALT ≥ 3 x ULN und Bilirubin ≥ 1,5 x ULN (mit > 35 % direktem Bilirubin)
21. Instabile Lebererkrankung (definiert durch Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltende Gelbsucht), Zirrhose, bekannte Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
22. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C) gemäß der Child-Pugh-Klassifikation (siehe Anhang 4)
23. Opportunistische Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von DTG plus RPV.
24. Klinische Entscheidung, dass ein Wechsel der antiretroviralen Therapie sofort erfolgen sollte
25. Screening-Blutergebnis mit einer Toxizität Grad 3/4 gemäß der Einstufungsskala der Division of AIDS (DAIDS), außer: asymptomatische Glukose-, Amylase- oder Lipiderhöhung Grad 3 oder asymptomatische Triglyceriderhöhung Grad 4 (Erneuter Test zulässig). oder unkonjugierte Hyperbilirubinämie aufgrund einer Atanazavir-Exposition.
26. Jeder Zustand (einschließlich illegaler Drogenkonsum oder Alkoholmissbrauch) oder Laborergebnisse, die nach Meinung des Prüfarztes die Beurteilung oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen.
27. Frauen, die eine Schwangerschaft planen, schwanger sind oder stillen. (NB: Siehe Abschnitt 6.12 Absetzkriterien für Hinweise, wenn eine Schwangerschaft eintritt).

28. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode (annehmbare wirksame Verhütungsmaßnahmen sind nur für IMPs mit unwahrscheinlicher menschlicher Teratogenität / Fetotoxizität in der frühen Schwangerschaft) anzuwenden (hormonelle Methode der Empfängnisverhütung; echte Abstinenz). Verhütungsmethoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen können, gelten als hochwirksame Verhütungsmethoden (siehe Anhang 4). Zu diesen Methoden gehören:

    • kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs: oral intravaginal transdermal
    • Progesteron-only hormonelle Empfängnisverhütung verbunden mit Ovulationshemmung oral injizierbar implantierbar
    • Intrauterinpessar (IUP)
    • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
    • bilateraler Tubenverschluss
    • vasektomierter Partner
    • echte sexuelle Abstinenz

    (NB: Siehe Abschnitt 6.12 Absetzkriterien für Hinweise, wenn eine Schwangerschaft eintritt).

29. Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der nachfolgend aufgeführten sonstigen Bestandteile: Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern • Mannitol (E421) • Magnesiumstearat • Mikrokristalline Cellulose • Povidon (K29/32) • Carboxymethylstärke-Natrium • Natriumstearylfumarat • Lactose-Monohydrat • Croscarmellose Natrium • Povidon (K30) • Polysorbat 20 • Silifizierte mikrokristalline Cellulose Tablettenüberzug • Polyvinylalkohol – teilhydrolysiert • Titandioxid (E171) • Macrogol • Talkum • Eisen(III)-oxid (E172) Eisen(III)-oxid (E172)