Otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, przełączane badanie mające na celu ocenę skuteczności wirusologicznej w ciągu 96 tygodni terapii dwulekowej z użyciem DTG/RPV FDC u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo, z supresją wirusologiczną z powodu mutacji oporności na NNRTI K103N (WISARD)

Kryteria przyjęcia

Pacjenci-wolontariusze, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria, kwalifikują się do tego badania:

1. Jest mężczyzną lub kobietą w wieku 18 lat lub starszym.
2. Ma udokumentowaną infekcję HIV-1
3. Jest w stanie wyrazić świadomą zgodę
4. Jest chętny do przestrzegania wymagań protokołu
5. Supresja wirusologiczna (HIV-RNA w osoczu <50 kopii/ml przez >24 tygodnie) i stabilny schemat.
6. Pacjenci muszą mieć historię mutacji K103N (nabytej lub wyselekcjonowanej). Osoby, które kiedykolwiek miały mutacje 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L, należy wykluczyć. Można uwzględnić inne warianty regionu NNRTI. Wszystkie mutacje PI i NRTI są dopuszczalne. W razie potrzeby ośrodki badawcze mogą zwrócić się o poradę do ośrodka koordynującego.
7. Pacjenci muszą nigdy nie zawieść INSTI (2 x VL >200 >2 tygodnie), ale obecny schemat może obejmować INSTI.

8. Kobieta może kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli:

   A. jest w wieku ≥ 45 lat i jest w wieku ≥ 45 lat. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) odpowiadający statusowi pomenopauzalnemu może być wykorzystany do potwierdzenia stan pomenopauzalny u kobiet, które nie stosują antykoncepcji hormonalnej) lub hormonalna terapia zastępcza według uznania lekarza. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy sam pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.

   LUB fizycznie niezdolne do zajścia w ciążę z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów, histerektomią lub obustronnym wycięciem jajników lub,

   LUB jest w wieku rozrodczym z ujemnym wynikiem testu ciążowego podczas badania przesiewowego (i wizyty wyjściowej) i wyraża zgodę na stosowanie jednej z następujących metod antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży:

   Prawdziwa abstynencja od stosunku prącia z pochwą od 2 tygodni przed podaniem IP, przez cały okres badania i przez co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu wszystkich badanych leków (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta). (Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

   Każda wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) z opublikowanymi danymi wskazującymi, że spodziewany wskaźnik awaryjności wynosi <1% rocznie (nie wszystkie wkładki wewnątrzmaciczne spełniają to kryterium, patrz Załącznik 3, aby zapoznać się z przykładową listą zatwierdzonych wkładek wewnątrzmacicznych).

   Sterylizacja partnera płci męskiej potwierdzona przed włączeniem kobiety do badania, a ten mężczyzna jest jedynym partnerem tej osoby;

   Zatwierdzona antykoncepcja hormonalna (patrz załącznik 4, aby zapoznać się z listą przykładów zatwierdzonej antykoncepcji hormonalnej);

   Każda inna metoda z opublikowanymi danymi wskazującymi, że oczekiwany wskaźnik awaryjności wynosi <1% rocznie.

   Każda metoda antykoncepcji musi być stosowana konsekwentnie i przez co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu IP

9. Jeśli jest heteroseksualnym mężczyzną aktywnym, stosuje skuteczne metody kontroli urodzeń i jest chętny do kontynuowania stosowania tych metod kontroli urodzeń podczas badania i do wizyty kontrolnej
10. Podmioty aktualnie otrzymujące DTG lub RPV, ale nie oba, mogą być uwzględnione.

Kryteria wyłączenia

Nie można wybrać pacjentów spełniających 1 lub więcej z następujących kryteriów:

1. Zarażony wirusem HIV-2
2. Wykrywalny RNA HIV-1 podczas badania przesiewowego (pomiar RNA HIV-1 >=50 c/ml).
3. Osoby wymagające regularnego przyjmowania leków zobojętniających kwas żołądkowy H2 lub PPI lub osoby z achlorhidrią w wywiadzie lub lekiem, o którym wiadomo, że wchodzi w interakcje z RPV lub DTG.
4. Stosowanie leków, które są związane z Torsades de Pointes
5. Skorygowany odstęp QT (QTc [Bazett]) >450 milisekund lub QTc (Bazett) >480 milisekund dla uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa. QTc to odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca zgodnie ze wzorem Bazetta (QTcB).
6. Niestabilne warunki zdrowotne (tj. infekcje oportunistyczne, nowotwory, niestabilna choroba wątroby itp.).
7. Wszelkie dowody na aktywną chorobę kategorii C Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Wyjątki obejmują skórny mięsak Kaposiego niewymagający leczenia ogólnoustrojowego oraz historyczną liczbę limfocytów CD4+ <200 komórek/milimetr3.
8. Historia lub obecność alergii na badane leki lub ich składniki lub leki z ich klasy;
9. Trwający nowotwór inny niż skórny mięsak Kaposiego, rak podstawnokomórkowy lub wycięty, nieinwazyjny rak płaskonabłonkowy skóry lub śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy; inne miejscowe nowotwory złośliwe wymagają zgody między badaczem a monitorem medycznym Badanego w celu włączenia uczestnika przed randomizacją;
10. Jakikolwiek istniejący wcześniej stan fizyczny lub psychiczny, który w opinii Badacza może zakłócać zdolność podmiotu do przestrzegania harmonogramu dawkowania i/lub ocen protokołów lub który może zagrozić bezpieczeństwu uczestników. Osoby uważane za stwarzające znaczne ryzyko samobójstwa powinny zostać wykluczone.
11. Każdy stan, który w opinii badacza może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych leków lub uniemożliwiać pacjentowi przyjmowanie leków doustnie;

12. Stosowanie jakiejkolwiek terapii towarzyszącej jest zabronione zgodnie z referencyjnymi informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa i etykietami produktu dla badanych leków. W szczególności niedozwolone jest jednoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi:

    • dofetylid lub pilsikainid;
    • famprydyna (znana również jako dalfamprydyna);
    • karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina;
    • ryfampicyna, ryfapentyna;
    • inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - ogólnoustrojowy deksametazon, z wyjątkiem leczenia w pojedynczej dawce;
    • Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).
13. Ma ostre wirusowe zapalenie wątroby, w tym między innymi A, B lub C
14. Osoby nieodporne na aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B/WZW typu B, u których nie powiodło się szczepienie (stężenie przeciwciał < 10 jednostek międzynarodowych). (Jeżeli lokalna praktyka nie obejmuje szczepienia pacjentów niskiego ryzyka, to pacjenci bez HBsAb nie są wykluczeni – musi to być jasno udokumentowane w dokumentacji medycznej i eCRF). (Uwaga: osoby mogą zostać ponownie przebadane, jeśli otrzymają szczepienie, a następnie spełnią kryteria kwalifikacyjne)
15. Dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) na podstawie wyników badań przesiewowych w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBsAb) w następujący sposób: HBsAg są wykluczone; Uczestnicy z dodatnim wynikiem anty-HBc (ujemny status HBsAg) i ujemnym wynikiem HBsAb są wykluczeni. (jeżeli lokalna praktyka nie obejmuje szczepienia pacjentów niskiego ryzyka, to pacjenci bez HBsAb nie są wykluczeni – musi to być wyraźnie udokumentowane w dokumentacji medycznej i eCRF. Uwaga: Osobnicy z dodatnim wynikiem anty-HBc (ujemny status HBsAg) i dodatnim HBsAb są odporni na HBV i nie są wykluczani.
16. Uczestnicy z przewidywaną potrzebą jakiejkolwiek terapii wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wczesnej fazy zmiany leczenia oraz terapii opartej na interferonie przeciwko HCV przez cały okres badania.
17. Każdy badany lek w ciągu 30 dni przed podaniem leku próbnego
18. Wszelkie dowody oporności wirusa inne niż opisane w kryteriach włączenia, tj. niespełniające kryteriów włączenia lub mające inną mutację w K103.
19. Dializa lub niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min)
20. Wyrównana choroba wątroby w wywiadzie (aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≥ 5-krotność górnej granicy normy (GGN), OR AlAT ≥3xGGN i bilirubina ≥1,5xGGN (z >35% bilirubiny bezpośredniej)
21. Niestabilna choroba wątroby (zdefiniowana jako obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka lub uporczywej żółtaczki), marskość wątroby, znane nieprawidłowości dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych)
22. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C) zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh (patrz aneks 4)
23. Zakażenie oportunistyczne w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki DTG plus RPV.
24. Decyzja kliniczna o natychmiastowej zmianie leczenia przeciwretrowirusowego
25. Badanie przesiewowe krwi z dowolnym stopniem toksyczności 3/4 zgodnie ze skalą stopni Division of AIDS (DAIDS), z wyjątkiem: bezobjawowego wzrostu poziomu glukozy, amylazy lub lipidów stopnia 3 lub bezobjawowego wzrostu stężenia triglicerydów stopnia 4 (ponowne badanie dozwolone). lub niezwiązana hiperbilirubinemia spowodowana ekspozycją na atanazawir.
26. Każdy stan (w tym zażywanie nielegalnych narkotyków lub nadużywanie alkoholu) lub wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii badacza zakłócają ocenę lub zakończenie badania.
27. Kobiety planujące ciążę lub będące w ciąży lub karmiące piersią. (Uwaga: patrz punkt 6.12 Kryteria odstawienia w celu uzyskania wskazówek w przypadku zajścia w ciążę).

28. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (hormonalna metoda kontroli urodzeń; prawdziwa abstynencja). Metody antykoncepcji, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu mogą osiągnąć odsetek niepowodzeń poniżej 1% rocznie, są uważane za wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń (patrz Załącznik 4). Takie metody obejmują:

    • złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji: dopochwowo doustnie przezskórnie
    • hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji doustna wstrzykiwana implantacja
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
    • obustronna niedrożność jajowodów
    • partner po wazektomii
    • prawdziwa abstynencja seksualna

    (Uwaga: patrz punkt 6.12 Kryteria odstawienia w celu uzyskania wskazówek w przypadku zajścia w ciążę).

29. Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną poniżej: Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki • Mannitol (E421) • Magnezu stearynian • Celuloza mikrokrystaliczna • Powidon (K29/32) • Karboksymetyloskrobia sodowa • Sodu stearylofumaran • Laktoza jednowodna • Kroskarmeloza sodu • Powidon (K30) • Polisorbat 20 • Krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki • Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany • Tytanu dwutlenek (E171) • Makrogol • Talk • Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)