Kryoablaation ja dendrisiin solujen/sytokiinien aiheuttamien tappajasolujen yhdistelmähoidon turvallisuuden ja tehon arviointi edenneiden maksasyöpien hoidossa

Maailman terveysjärjestön kansainvälinen syöväntutkimuslaitos (IARC) on julkaissut uusimmat maailmanlaajuiset syöpätaakkatiedot vuodelta 2020, mikä osoittaa, että vuonna 2020 tapahtui 19,3 miljoonaa uutta syöpätapausta ja lähes 10 miljoonaa kuolemaa. Tällä hetkellä joka viides ihminen maailmassa sairastuu syöpään elämänsä aikana, ja joka kahdeksas mies ja joka 11. nainen kuolee syöpään. Terveys- ja hyvinvointiministeriön vuonna 2017 julkaiseman Taiwanin syöpärekisterin mukaan uusia syöpätapauksia oli 111 684, mikä on 5 852 ihmistä enemmän kuin vuonna 2015. Erityisesti maksasyöpä on syöpäluokituksen neljännellä sijalla. Tärkeimmät maksasyövän aiheuttajat ovat hepatiitti B, hepatiitti C tai alkoholin aiheuttama maksakirroosi. Muita syitä ovat Aspergillus flavus -toksiini, alkoholiton rasvamaksatauti ja maksan aspiraatiot jne.

Immuunisoluterapia on nouseva ala edenneen maksasyövän hoidossa. Monen tyyppiset immuuniefektorisolut, kuten lymfokiiniaktivoidut tappajasolut (LAK), dendriittisolut (DC), kasvaimeen infiltroivat lymfosyyttisolut (TIL), sytokiini-indusoidut tappajasolut (CIK) ja lymfosyyttiaktivoidut lymfosyyttisolut (LAK). käytetään pitkälle edenneen maksasyövän hoitoon. CIK-solut on kehitetty immunoterapian sovelluksiin. CIK-soluilla, kuten CD3+CD56+-soluilla, CD3+CD56-soluilla ja CD3-CD56+-soluilla, on kyky tappaa kasvaimia suoraan osoittamalla MHC:n ei-rajoittava sytolyyttinen vaikutus, joka on samanlainen kuin yleisten T-solujen toiminta. CIK-solut sitoutuvat kasvainsoluissa oleviin LFA-1-ligandeihin LFA-1:n kautta, mikä johtaa kasvainsolujen tappamiseen, ja sitten reseptorin sitoutuminen ligandiinsa NK-soluissa käynnistää alavirran solujen signalointireitin ja edelleen aktivoi CIK-soluja kasvaimen sytotoksisuutta varten. Lopuksi CIK-solut aktivoivat signalointireitin Fas-FasL:n kautta ja indusoivat apoptoosia syöpäsoluissa. DC:t eroavat hematopoieettisista kantasoluista luuytimessä, usein monosyyttien muodossa, jotka erilaistuvat kypsiksi dendriittisoluiksi vasteena sytokiinistimulaatiolle. Tuumoriin liittyvän antigeenin (TAA) fagosytoosin jälkeen antigeenejä käsitellään kahdella reitillä, sytosolireitillä ja vakuolaarisella reitillä, joiden avulla ne prosessoidaan peptideiksi ja ladataan tärkeimpään histokompatibiliteettikompleksiluokkaan I (MHC I). Sitten TAA-MHC I -kompleksi toimitetaan tasavirtapinnalle. Kun DC:tä esittelevät TAA:t kulkeutuvat ja saavuttavat imusolmukkeisiin, ne pystyvät käynnistämään T-soluja ja edistämään kasvainten vastaista immuniteettia. Dendriittisolut ovat tehokkaita naiivien T-solujen aktivaattoreita ja voimakkaita APC:itä. Niillä on keskeinen rooli immuunivälitteisessä syövän eliminaatiossa antigeenin esittelyn ja T-solujen esikäsittelyn kautta. Viime aikoina ne on yhdistetty muodostamaan DC-CIK-soluterapiaa, joka on yhdistelmä-immunoterapia, jossa DC- ja CIK-soluja viljellään yhdessä. Terapeuttisen mekanismin kannalta dendriittisolut ovat erikoistuneita antigeenejä esitteleviä soluja, ja kypsät dendriittisolut voivat esitellä kasvainantigeenejä MHC-I-reitin kautta vastustaakseen tehokkaasti kasvainsolujen immuunipakomekanismia. CIK:n spesifinen kasvaimia tappava vaikutus tehostuu entisestään. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että syöpäpotilaiden hoito DC-CIK-soluilla pidentää merkittävästi eloonjäämisaikaa ja parantaa potilaan immuunitoimintaa.

Viimeaikaiset syövänhoidon suuntaukset ovat vahvistaneet, että kun kasvainten kryoablaatio yhdistetään immuunisoluterapiaan, sillä voi olla hyvä täydentävä vaikutus ja se parantaa merkittävästi syövän hoidon tehoa. Kryoterapian uskotaan aiheuttavan kasvainsolujen nekroosia toistuvan jäädytyksen ja sulatuksen aiheuttamien osmoottisen shokin fyysisten muutosten kautta, mikä puolestaan ​​vapauttaa kasvainantigeenejä ja aktivoi kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita. Vuonna 2013 suoritettu retrospektiivinen tutkimus vaiheen IV keuhkosyöpäpotilailla tutki kryoablaation tehokkuutta yhdistettynä immuunisolujen DC-CIK:iin ja osoitti, että kryoablaatio DC-CIK:llä pidensi merkittävästi potilaiden kokonaiseloonjäämistä (OS). Vuoden 2017 kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että kryoablaatio NK-soluterapialla paransi edenneen keuhkosyövän potilaiden kliinistä vasteprosenttia ja sairauden hallintaastetta (DCR) sekä PR-potilaiden osuutta (63,3 % vs. 43,3 %, 43,3 %). P<0,01) ja taudinhallintaaste ( Kliinisen tutkimuksen tulokset edenneen maksasolusyövän hoidossa osoittivat, että vuosina 2015–2017 otettujen 61 potilaan joukossa kryoablaatio NK-immunoterapialla pidensi merkittävästi potilaiden etenemisvapaata eloonjäämisaikaa (9,5 %). (PFS) (9,1 kuukautta vs. 7,6 kuukautta, P=0,0107), vastausprosentti (60 % vs. 46,1 %) P<0,05) ja taudintorjuntaaste (85,7 % vs. 69,2 % P < 0,05).

Kokeilu suunniteltiin yksihaaraiseksi, hallitsemattomaksi, avoimeksi, ei-satunnaiseksi tehtäväksi. Maksavaltimoinfuusion tehoa ja turvallisuutta autologisilla DC-CIK-immuunisoluilla ennen ja jälkeen maksakasvainten ablaatio kryoablaatiotekniikalla potilailla, joilla oli edennyt maksasyövä, tutkittiin. DC-CIK immuunisoluterapiateknologia kehitettiin yhteistyössä Bohui Biotechin kanssa, ja ydinsoluteknologia siirrettiin Dr. Hasumin autologisesta immuunisoluterapiasta Japanista. Ohjelma seuraa kasvaimen koon ja kasvainindeksin muutoksia ennen hoitoa ja sen jälkeen ja suorittaa turvallisuusarvioinnin tämän koehoidon turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi.

Kliinisen tutkimuksen aikana potilailta kerätään perifeeristä verta tutkivaa indeksianalyysiä varten kliinisen arvioinnin tulosten täydentämiseksi. Vuonna 2013 tehdyn kliinisen tutkimuksen tulosten mukaan IV-vaiheen kiinteää syöpää sairastavien potilaiden, jotka eivät olleet saaneet standardihoitoa, CD8+CD56+-solupopulaatiot lisääntyivät tohtori Hasumin autologisen immuunisoluhoidon jälkeen Japanissa, ja seurantaa jatkettiin vuotta myöhemmin. . Vuonna 2019 tehty tutkimus osoitti myös, että sairauden hallinta oli heikompaa maksasyöpäpotilaiden ryhmässä, jonka vapaan DNA:n pitoisuudet olivat korkeat sorafenibillä, kuin ryhmässä, jonka vapaan DNA:n pitoisuus oli alhainen. Soluttoman DNA:n (cfDNA) koko genomin sekvensointia kopioluvun muutosprofiilien (CNA) saamiseksi voidaan käyttää sorafenibihoidon tuloksen ennustajana. Siksi tässä kliinisessä tutkimuksessa potilailta otettiin verinäytteitä ennen hoitoa ja sen jälkeen, ja immuunisolupopulaatioiden jakautuminen ja muutokset soluttomassa DNA:ssa (cfDNA) veressä analysoitiin erikseen erottamalla buffy coat ja plasma tiheysmittauksella. gradienttisentrifugi ja käyttämällä Qubit 2.0 Fluorometria. Qubit dsDNA High Sensitivity assay kit (Life Technology, Carlsbad, CA, USA) käytettiin kvantifioimaan vapaan DNA:n määrä ja ilmaisemaan vapaan DNA:n kopiomäärä sekä analysoimaan vapaata DNA:ta biomarkkerien selvittämiseksi. käytetään hoidon tehon seurantaan.