Valoración de la seguridad y eficacia de la combinación de crioablación y tratamiento de células asesinas inducidas por citoquinas/células dendríticas para cánceres de hígado avanzados

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud ha publicado los últimos datos sobre la carga mundial del cáncer para 2020, que muestran que ocurrieron 19,3 millones de nuevos casos de cáncer y casi 10 millones de muertes en 2020. Actualmente, una de cada cinco personas en el mundo tendrá cáncer a lo largo de su vida, y uno de cada ocho hombres y una de cada 11 mujeres morirán de cáncer. Según la introducción del registro de cáncer de Taiwán del Ministerio de Salud y Bienestar en 2017, el número de nuevos casos de cáncer fue de 111 684, 5852 personas más que en 2015. El cáncer de hígado, en particular, ocupa el cuarto lugar en las clasificaciones de cáncer. Las principales causas del cáncer de hígado son la hepatitis B, la hepatitis C o la cirrosis hepática causada por el alcohol. Otras causas incluyen la toxina de Aspergillus flavus, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y los aspirados de hígado, etc.

La terapia con células inmunitarias es un campo emergente en el tratamiento del cáncer de hígado avanzado. Muchos tipos de células efectoras inmunitarias, como las células asesinas activadas por linfocinas (LAK), las células dendríticas (DC), las células de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), las células asesinas inducidas por citocinas (CIK) y las células de linfocitos activados por linfocitos (LAK) son se utiliza para tratar el cáncer de hígado avanzado. Las células CIK se han desarrollado para aplicaciones de inmunoterapia. Las células CIK, como las células CD3+CD56+, las células CD3+CD56- y las células CD3-CD56+, tienen la capacidad de destruir tumores directamente al demostrar el efecto citolítico no restrictivo del MHC, similar a la función de las células T generales. Las células CIK se unen a los ligandos LFA-1 en las células tumorales a través de LFA-1, lo que provoca la muerte de las células tumorales y luego la unión del receptor a su ligando en las células NK inicia una vía de señalización celular aguas abajo y activa aún más las células CIK para la citotoxicidad tumoral. Finalmente, las células CIK activan la vía de señalización a través de Fas-FasL e inducen la apoptosis en las células cancerosas. Las CD se diferencian de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, a menudo en forma de monocitos, que se diferencian en células dendríticas maduras en respuesta a la estimulación con citoquinas. Después de la fagocitosis del antígeno asociado a tumores (TAA), los antígenos son tratados por dos vías, la vía citosólica y la vía vacuolar, mediante las cuales se procesan en péptidos y se cargan en el complejo principal de histocompatibilidad clase I (MHC I). Luego, el complejo TAA-MHC I se entrega a la superficie de DC. Cuando los TAA que presentan DC migran y alcanzan los ganglios linfáticos, pueden cebar las células T y provocar la inmunidad antitumoral. Las células dendríticas son activadores eficientes de las células T vírgenes y son APC potentes. Desempeñan un papel central en la eliminación del cáncer mediada por el sistema inmunitario a través de la presentación de antígenos y la preparación de células T. Más recientemente, se han combinado para formar una terapia celular DC-CIK, que es una inmunoterapia combinada en la que las células DC y CIK se cultivan juntas. En cuanto al mecanismo terapéutico, las células dendríticas son células presentadoras de antígenos especializadas, y las células dendríticas maduras pueden presentar antígenos tumorales a través de la vía del MHC-I para contrarrestar eficazmente el mecanismo de escape inmunitario de las células tumorales. El efecto destructor de tumores específico de CIK se potencia aún más. Muchos estudios han demostrado que el tratamiento de pacientes con cáncer con células DC-CIK prolonga significativamente el tiempo de supervivencia y mejora la función inmunológica del paciente.

Las tendencias recientes en el tratamiento del cáncer han confirmado que cuando la crioablación de tumores se combina con la terapia con células inmunitarias, puede tener un buen efecto complementario y mejorar significativamente la eficacia del tratamiento del cáncer. Se cree que la crioterapia provoca la necrosis de las células tumorales a través de los cambios físicos del choque osmótico producido por la congelación y descongelación repetidas, que a su vez libera antígenos tumorales y activa respuestas inmunitarias antitumorales. Un estudio retrospectivo realizado en 2013 en pacientes con cáncer de pulmón en estadio IV investigó la eficacia de la crioablación combinada con DC-CIK de células inmunitarias y mostró que la crioablación con DC-CIK prolongó significativamente la supervivencia general (SG) de los pacientes. Los resultados del ensayo clínico de 2017 mostraron que la crioablación con terapia de células NK mejoró la tasa de respuesta clínica y la tasa de control de la enfermedad (DCR) de pacientes con cáncer de pulmón avanzado, con la proporción de pacientes con PR (63,3 % frente a 43,3 %, P<0,01) y tasa de control de la enfermedad (Los resultados del ensayo clínico en carcinoma hepatocelular avanzado mostraron que entre 61 pacientes ingresados ​​entre 2015 y 2017, la crioablación con inmunoterapia con NK prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes (9,5 %). (PFS) (9,1 meses frente a 7,6 meses, P = 0,0107), tasa de respuesta (60 % frente a 46,1 %, P<0,05) y tasa de control de la enfermedad (85,7 % frente a 69,2 %, p<0,05).

El ensayo se diseñó como un diseño de asignación no aleatoria, no controlado, de etiqueta abierta y de un solo brazo. Se investigó la eficacia y seguridad de la infusión en la arteria hepática con células inmunes DC-CIK autólogas antes y después de la ablación de tumores hepáticos mediante la técnica de crioablación en pacientes con cáncer de hígado avanzado. La tecnología de terapia de células inmunitarias DC-CIK se desarrolló en colaboración con Bohui Biotech, y la tecnología de células centrales se transfirió de la terapia de células inmunitarias autólogas del Dr. Hasumi en Japón. El programa hará un seguimiento de los cambios en el tamaño del tumor y el índice del tumor antes y después del tratamiento, y realizará una evaluación de seguridad para evaluar la seguridad y la eficacia de este tratamiento de prueba.

Durante el ensayo clínico, se recolectará sangre periférica de los pacientes para un análisis de índice exploratorio para complementar los resultados de la evaluación clínica. De acuerdo con los resultados del estudio clínico de 2013, los pacientes con cáncer sólido en estadio IV que no habían respondido al tratamiento estándar habían aumentado las poblaciones de células CD8+CD56+ después de la terapia con células inmunitarias autólogas realizada por el Dr. Hasumi en Japón y continuaron siendo objeto de seguimiento hasta un año después. . En 2019, un estudio también mostró que el control de la enfermedad fue menor en el grupo de pacientes con cáncer de hígado con altas concentraciones de ADN libre tratados con sorafenib que en el grupo con bajas concentraciones de ADN libre. La secuenciación del genoma completo del ADN libre de células (cfDNA) para obtener perfiles de alteración del número de copias (CNA) se puede utilizar como predictor del resultado del tratamiento con sorafenib. Por lo tanto, en este ensayo clínico, se tomaron muestras de sangre de los pacientes antes y después del tratamiento, y la distribución de las poblaciones de células inmunitarias y los cambios en el ADN libre de células (cfDNA) en la sangre se analizaron por separado separando la capa leucocitaria y el plasma usando un medidor de densidad. centrífuga de gradiente, y usando el fluorómetro Qubit 2.0. Se utilizó el kit de ensayo qubit dsDNA High Sensitivity (Life Technology, Carlsbad, CA, EE. UU.) para cuantificar la cantidad de ADN libre y detectar el número de copias de ADN libre, y analizar el ADN libre para descubrir los biomarcadores que pueden utilizado para el seguimiento del efecto del tratamiento.