Allogeenisten CD19-CAR-NK-solujen turvallisuus ja tehokkuus r/r-B-soluhematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18-75 vuotta vanha, ei sukupuolta tai rotua;
2. Odotettu eloonjäämisaika ≥ 3 kuukautta;
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0–2;
4. Vahvistettu uusiutunut/refraktiivinen B-solukasvain ja CD19:ää ilmentävät kasvainsolut, mukaan lukien akuutti B-solulymfoblastinen leukemia ja B-solulymfooma; ja se täyttää seuraavat kriteerit refraktaarisille tai uusiutuneille B-soluhematologisille pahanlaatuisille kasvaimille: (1) Refraktorinen tai uusiutunut akuutti B-solulymfoblastinen leukemia (täyttää yhden seuraavista neljästä kriteeristä): a. Relapsi 6 kuukauden sisällä alkuperäisen remission jälkeen; b. Alkuvaiheessa tulenkestävät potilaat, joilla ei ole saavutettu täydellistä remissiota (CR) kahden tavanomaisen kemoterapiasyklin jälkeen; c.Epäonnistuminen saavuttaa CR- tai uusiutumista ensimmäisen tai monilinjaisen pelastuskemoterapian jälkeen; d. Potilaat, jotka eivät sovellu hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HCT) tai jotka luopuvat HCT:stä rajoitusten vuoksi tai uusiutuvat HCT:n jälkeen.(2) Refraktorinen tai uusiutunut B-solulymfooma (täyttää yhden seuraavista neljästä ensimmäisestä kriteeristä sekä viides): a.≤50 %:n SPD:n lasku jopa 6 mitattavissa olevalla kohdesolmukkeella ja ekstranodaalisella kohdalla tai taudin eteneminen neljän tavanomaisen kemoterapiasyklin jälkeen; b. Relapsi 6 kuukauden sisällä CR:n jälkeen; c.Kaksi tai useampaa kertaa uusiutuminen CR:n jälkeen; d.Koehenkilöt, jotka eivät sovellu HCT:hen tai jotka luopuvat HCT:stä rajoitusten tai uusiutumisen vuoksi HCT:n jälkeen; e. Potilaita on hoidettava riittävällä hoidolla, mukaan lukien vähintään monoklonaaliset vasta-aineet CD20:ta vastaan ​​tai antrasykliinejä sisältävä yhdistelmäkemoterapia;
5. Mitattavissa olevat leesiot täyttävät vähintään yhden seuraavista vaatimuksista seulonnan aikana: (1) Lymfoomapotilailla yhden leesion pituus ≥ 15 mm tai kaksi tai useampia leesioita, joiden pituus on ≥ 10 mm; (2) Akuutti B-solulymfoblastinen leukemiapotilaat, joilla on jatkuva positiivinen MRD tai uusiutuminen positiivisella MRD:llä;
6. Kolmen vuorokauden kuluessa ennen ensimmäistä hoitoa elinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset: (1) täydellinen verisolujen määrä: a.Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1,0 × 10^9/l, eikä niitä ole hoidettu G-CSF:llä 7 päivän sisällä; b. Hemoglobiini ≥ 6 g/dl (punasolujen siirto on sallittu); c.Verihiutaleet ≥50 × 10^9/l (verihiutalesiirto sallittu);(2) Maksan toiminta: alaniinitransaminaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa ULN (suora bilirubiini ≥ 1,5 kertaa ULN on hyväksyttävä henkilöille, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä);(3) Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen trombiiniaika (APTT) ≤ 1,5 kertaa ULN; (4) Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistumanopeus ≥ 30 ml/min; (5) Korjattu seerumin kalsium ≤14mg/dl (≤3.5mmol/l) tai vapaa kalsium ≥6.5mg/dl (≥1.6mmol/l); (6) Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %;
7. Tietoinen suostumus/hyväksyntä: Kaikilla koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. keskushermosto mukana;
2. ≥2 asteen jatkuva ei-hematologinen toksisuus, joka liittyy aikaisempaan hoitoon;
3. Systeeminen steroidihoito, joka ylittää vastaavan määrän ≥ 30 mg/kg/vrk prednisonia 48 tunnin aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai muita immunosuppressiivisia hoitoja (paitsi paikallinen ja inhaloitava glukokortikoidihoito tai lyhytaikainen profylaktinen hoito glukokortikoidilla);
4. Vakavat sydän- ja aivoverisuonitaudit, mukaan lukien: (1) Jotkin sydän- ja aivoverisuonitaudit (kuten kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia jne.) ilmaantuvat 6:n sisällä kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; (2) New York Heart Associationin (NYHA) luokka ≥3 tai hallitsemattomat pahanlaatuiset rytmihäiriöt; (3) Tutkijat arvioivat, että koehenkilöt, joilla oli muita sydän- ja aivoverisuonisairauksia, eivät sovellu tutkimukseen;
5. Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa suonensisäisellä infuusiolla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, mukaan lukien: HBV, HCV, HIV, kuppainfektio tai aktiivinen keuhkotuberkuloosi;
6. Aiemmat yliherkkyysreaktiot hiiren proteiinia sisältäville tuotteille tai makromolekyylisille biofarmaseuttisille aineille, kuten vasta-aineille tai sytokiineille;
7. Edellinen tai seuraava elinsiirto (paitsi HCT);
8. Naiset, jotka ovat raskaana (virtsan/veren raskaustesti positiivinen) tai imettävät;
9. Potilaat eivät voi taata tehokasta ehkäisyä (kondomi tai ehkäisyvälineet jne.) 6 kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta.
10. Mikä tahansa epävakaa tila, joka saattaa vaarantaa potilaan turvallisuuden ja hoitomyöntyvyyden;
11. Tunnettu alkoholiriippuvuus tai huumeriippuvuus;
12. Tutkijan arvion mukaan potilaalla on muita sopimattomia ryhmittelyolosuhteita.