Mitokondrioiden toimintahäiriöiden in vivo -tutkimus COVID-jälkeisessä väsymyksessä ja syövän väsymyksessä.

COVID:n jälkeisen väsymyksen kliiniset oireet ovat verrattavissa krooniseen väsymysoireyhtymään tai myalgiseen enkefalomyeliittiin (CFS/ME), joiden kliinisiä piirteitä ovat yli 6 kuukautta jatkuva toiminnan merkittävä heikkeneminen, rasituksen jälkeinen huonovointisuus, virkistävä uni, kognitiivinen heikentyminen tai ortostaattinen intoleranssi (Blomberg, 2021; Logue, 2021). Kliinisestä näkökulmasta katsottuna energiantuotannon tai mitokondrioiden toiminnan poikkeavuudet ovat erittäin todennäköisiä CFS/ME:n etiologiana (Tomas, 2017; Filler, 2014). Samanlaisia ​​kliinisiä piirteitä havaittiin muissa infektioissa, kuten EBV:ssä, Ebolassa, limetaudissa jne., mikä johti terminologian keksimiseen, post-infektion oireyhtymään. Ottaen huomioon äskettäisen tutkimuksen, joka osoittaa, että SARS-CoV-2 vähentää mitokondrioproteiineja ainutlaatuisella tavalla, joka tunnetaan nimellä Complex One, hidastaakseen solun aineenvaihduntaa (Miller, 2021), COVID-jälkeisen väsymyksen ja CFS/ME:n etiologinen merkitys on tutkittava. Muuten, väsymys on yleistä syövästä selviytyneillä jopa täydellisen remission saavuttamisen jälkeen, jota kuvataan "halvattavaksi" ja joka seuraa fyysistä tai henkistä uupumusta, joka ei välttämättä korjaannu lepäämällä tai nukkumalla. Tämä syöpään liittyvä väsymys voi pahentaa kemoaivojen tai kemo-sumun vaikutusta, mikä tarkoittaa syöpään liittyvää kognitiivista toimintahäiriötä, joka viipyy kuukausia tai vuosia syöpähoidon jälkeen. Sellaisenaan COVID-jälkeisen väsymyksen ja syöpäväsymyksen kanssa on monia samanlaisia ​​kliinisiä piirteitä. COVID-taudin jälkeisen väsymyksen ja syövän väsymyksen metabolisten muutosten vertailu voi antaa vihjeitä väsymyksen mekanismin ymmärtämiseen.

On ollut teknisesti haastavaa varmistaa mitokondrioiden rooli CFS/ME:ssä. Kaupallisesti saatavilla oleva testi, e mitokondrioiden energiapisteiden protokolla, ei osoittanut diagnostisen testin luotettavuutta ja toistettavuutta (Thomas, 2019), mikä merkitsee mitokondrioiden toiminnan arvioinnissa in vitro -testin käytännön rajoituksia, kun otetaan huomioon mitokondrioiden sisäiset ja ulkoiset tekijät. kohdeaineenvaihduntatuotteiden testitulos. Protonimagneettinen resonanssispektroskopia (MRS) voi kuitenkin olla hyödyllinen työkalu, joka havaitsee tärkeimmät aivojen metaboliitit, kuten N-asetyyliaspartaatin (NAA), kreatiniinin (Cr), myo-inositolin (MI) ja laktaatin (Kantarci, 2003). Epänormaalit positiiviset laktaattipiikit sisältävät MRS-spektrit korreloivat hyvin muiden mitokondriopatioiden kliinisten merkkiaineiden kanssa (Lin, 2003). Orgaanisen hapon (mukaan lukien 3-metyyliglutakoriinihappo) taso virtsassa liittyy vaarantuneeseen mitokondrioiden energia-aineenvaihduntaan (Ikon N, 2016), jota käytetään lisäindeksinä.

Tähän mennessä COVID-taudin jälkeisestä väsymyksestä tai syövän uupumuksesta tiedetään vain vähän, vaikka sen tiedetään vaikuttavan suureen osaan potilaista (10–70 % väestöstä riippuen). Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia mahdollisia mitokondrioiden toimintaa ja metabolisia muutoksia aivoissa saadakseen lisätietoa näiden väsymykseen johtavien muutosten etiologiasta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on:

1) selvittää, onko NAA/MI:ssä muutoksia, jotka osoittavat häiriintynyttä bioenergeettistä roolia hermosolujen mitokondrioiden toiminnassa COVID-oireiden jälkeisessä väsymyksessä ja 2) todistaakseen aivojen verenkierron (CBF) muutokset, jotka on arvioitu 3D-valtimoiden pyörimismerkintäsekvenssillä (ASL) aivot COVID-jälkeisessä väsymyksessä.

Tässä tutkimuksessa oletettiin, että COVID-taudin jälkeinen väsymys johtuu aineenvaihdunnan ja mitokondrioiden toiminnan häiriöistä aivoissa.

Tähän tutkimukseen osallistuu 30 potilasta (kokeellinen ryhmä), jotka valittavat jatkuvasta väsymyksestä, joka kestää yli 4 viikkoa SARS-CoV-2-infektiosta toipumisen jälkeen, ja 30 terveen koehenkilön (kontrolliryhmä 1) ja 30 potilasta, jotka kärsivät syöpään liittyvät väsymyspotilaat yli 4 viikkoa remission jälkeen (kontrolliryhmä 2). Sekä koeryhmä (COVID-jälkeinen väsymys) että kontrolliryhmä 2 (syöpäväsymys) rekrytoidaan NUH:n poliklinikalta. Terve kontrolli rekrytoidaan NUH:n työntekijöistä eri työryhmistä rekrytointiesitteellä ja suullisesti.

Seulontakäynnit ja -menettelyt:

(Vierailu 1) Tutkimuksen yksityiskohdat selitetään selkeästi mahdollisille osallistujille, ja osallistujilta otetaan suostumus ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista, joihin kuuluu seulonta, tietojen hakeminen ja poimiminen heidän potilaskertomuksistaan ​​sekä tutkimuskyselyiden hoitaminen (Chalderin väsymisasteikko) ja järjestää tutkimuksen osallistujille MRI, 3D arterial Spin Labeling (ASL) ja 1H magneettiresonanssispektroskopia (MRS) NUS-keskuksessa siirtymämagneettista resonanssia (TMR) varten. Tukikelpoiset aiheet jatkavat sitten seuraaville vierailuille.

Vierailu 2, joka suoritetaan 28 päivän kuluessa ensimmäisestä käynnistä ja sisältää MRI-/MRS-/ASL-mittauksia aineenvaihdunnan ja mitokondrioiden häiriöiden arvioimiseksi COVID-taudin jälkeisessä väsymyksessä tai syöpäväsymyksessä (tiedot alla). Virtsanäyte (10 ml) otetaan kaikilta koehenkilöiltä orgaanisen hapon tason muutosten mittaamiseksi normaalia vaihteluväliä vastaan, mikä saattaa heijastaa mitokondrioiden toimintahäiriötä.

Viimeinen opintokäynti (3. käynti tai puhelinsoitto). COVID-taudin jälkeisen väsymysryhmän ja syöpäväsymysryhmän osallistujille tutkimusryhmä käyttää samoja kyselylomakkeita, mukaan lukien Chalder-väsymysasteikko, terveyskysely (EQ-5D-5L) ja Hamilton Depression Rating Scale puhelimitse tai henkilökohtaisesti. , joka osuu samaan aikaan heidän seurantakäynninsä hoitavan lääkärin kanssa. Terveille normaaleille koehenkilöille, joilla ei ole väsymysoireita, kyselylomakkeet täytetään puhelimitse, eikä heidän tarvitse osallistua henkilökohtaisesti Visit 3:lle, joka on asetettu seuraamaan COVID-taudin jälkeisen väsymyksen ja syövän uupumuksen kliinistä kulkua.

Tämä on tapauskontrollitutkimus. Kun otoskoko on 30 ryhmää kohden (yhteensä 90 kolmessa ryhmässä), tutkimuksella on 90 %:n teho havaita standardiero 0,95 ja keskimääräinen ero ensisijaisissa päätepisteissä on 95 % päätepisteen SD:stä. Näin ollen vähimmäisotoskoko on vähintään 27 ryhmää kohden. Koska tutkimuksen kaksi ensisijaista päätetapahtumaa ovat protoni-MRS:llä mitattu NAA/MI ja aivojen 3D-valtimon pyörimismerkintäsekvenssillä (ASL) arvioitu aivoverenvirtaus (CBF), merkitsevä taso säädetään arvoon 0,0125 (kahdelle ensisijaiselle päätepisteelle ja 2 kontrollia, merkitsevä taso on 0,05/4).

Näitä MRI:ssä/MRS:ssä mitattuja numeerisia muuttujia verrataan joko terveeseen kontrolliin tai sairauden kontrolliin (syöpäväsymyspotilaat). 2 näytteen T-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä käytetään sen mukaan, kumpi sopii hypoteesitestaukseen paremmin. Lineaarista regressiota voidaan soveltaa säätämään muita sekatekijöitä tai kovariaatteja.

Nollahypoteesi: tutkimusryhmän NAA/MI:n ja CBF:n keskiarvo vastaa sairauskontrolliryhmän (syöpäväsymys) ja terveen kontrolliryhmän NAA/MI:n ja CBF:n keskiarvoa. Vaihtoehtoinen hypoteesi: tutkimusryhmän NAA/MI- ja CBF-keskiarvo eroaa sairauskontrolliryhmän ja terveen kontrolliryhmän keskimääräisistä NAA/MI- ja CBF-arvoista.

Tyypin I virhe: 0.0125 Tyypin II virhe: 0.1