Investigación in vivo sobre la disfunción mitocondrial en la fatiga post-COVID y la fatiga por cáncer.

Las manifestaciones clínicas de la fatiga post-COVID son comparables con el síndrome de fatiga crónica o la encefalomielitis miálgica (SFC/EM), cuyas características clínicas comprenden una disminución sustancial de la función que persiste durante más de 6 meses, malestar general después del esfuerzo, sueño no reparador, deterioro cognitivo o intolerancia ortostática (Blomberg, 2021; Logue, 2021). Desde la perspectiva clínica, existe una alta probabilidad de anomalías en la producción de energía o la función mitocondrial como etiología del SFC/EM (Tomas, 2017; Filler, 2014). Las características clínicas similares se observaron en otras infecciones como EBV, Ébola, enfermedad de la cal, etc., lo que llevó a acuñar una terminología, síndrome posinfeccioso. Teniendo en cuenta el estudio reciente que muestra que el SARS-CoV-2 reduce las proteínas mitocondriales de forma única, conocido como Complex One, para silenciar la producción metabólica de la célula (Miller, 2021), se debe examinar la relevancia etiológica de la fatiga post-COVID y el SFC/EM. Por cierto, la fatiga prevalece en los sobrevivientes de cáncer incluso después de lograr la remisión completa, lo que se describe como "paralizante" y produce un agotamiento físico o mental que puede no revertirse descansando o durmiendo. Esta fatiga relacionada con el cáncer puede agravar el efecto del quimiocerebro o la quimioniebla, que denota una disfunción cognitiva relacionada con el cáncer que persiste durante meses o años después del tratamiento del cáncer. Como tal, hay muchas características clínicas análogas compartidas por la fatiga post-COVID y la fatiga por cáncer. La comparación de los cambios metabólicos entre la fatiga post-COVID y la fatiga por cáncer puede proporcionar pistas para comprender mejor el mecanismo de la fatiga.

Ha sido un desafío técnico verificar el papel de las mitocondrias en el SFC/EM. Una prueba disponible comercialmente, el protocolo de puntuación de energía mitocondrial, no logró demostrar la confiabilidad y reproducibilidad requeridas de una prueba de diagnóstico (Thomas, 2019), lo que implica las limitaciones prácticas de la prueba in vitro para evaluar la función mitocondrial dados los factores intrínsecos y extrínsecos que afectan la función mitocondrial. resultado de la prueba de los metabolitos objetivo. Dicho esto, la espectroscopia de resonancia magnética de protones (MRS) puede ser una herramienta útil que detecta los principales metabolitos cerebrales como el N-acetilaspartato (NAA), la creatinina (Cr), el mioinositol (MI) y el lactato (Kantarci, 2003). Los espectros de MRS que incluyen picos de lactato positivos anormales se correlacionan bien con otros marcadores clínicos en las mitocondriopatías (Lin, 2003). El nivel de ácido orgánico (incluido el ácido 3-metilglutacórico) en la orina está asociado con un metabolismo energético mitocondrial comprometido (Ikon N, 2016), que se utilizará como un índice adjunto.

Hasta la fecha, se sabe poco sobre la fatiga post-COVID o la fatiga por cáncer, aunque se sabe que afecta a una gran proporción de pacientes (10-70% dependiendo de la población). Este estudio tiene como objetivo investigar la función mitocondrial potencial y los cambios metabólicos en el cerebro para proporcionar más información sobre la etiología de estos cambios que conducen a la fatiga.

Este estudio tiene como objetivos:

1) para determinar si hay cambios en NAA/MI que indiquen un papel bioenergético perturbado en la función mitocondrial neuronal en la fatiga post-COVID y 2) para probar cambios en el flujo sanguíneo cerebral (CBF) evaluados por secuencia de etiquetado de espín arterial 3D (ASL) para cerebro en la fatiga post-COVID.

Este estudio planteó la hipótesis de que la fatiga posterior a la COVID se debe a perturbaciones en el metabolismo y la función mitocondrial en el cerebro.

Este estudio incluirá a 30 pacientes (grupo experimental) que se quejan de fatiga persistente que dura más de 4 semanas después de recuperarse de la infección por SARS-CoV-2 y el control emparejado por edad/género de 30 sujetos sanos (grupo de control 1) y 30 pacientes que sufren de pacientes con fatiga relacionada con el cáncer durante más de 4 semanas después de la remisión (grupo de control 2). Tanto el grupo experimental (fatiga post-COVID) como el grupo de control 2 (fatiga por cáncer) serán reclutados de la clínica ambulatoria de NUH. El control saludable se reclutará entre los empleados de NUH de varios grupos de trabajo utilizando un volante de reclutamiento y el boca a boca.

Visitas de detección y procedimientos:

(Visita 1) Los detalles del estudio se explicarán claramente a los posibles participantes y se solicitará el consentimiento de los participantes antes de comenzar los procedimientos del estudio, que incluyen la detección, el acceso y la extracción de datos de sus registros médicos, la administración de los cuestionarios del estudio (escala de fatiga de Chalder) y organizar que los participantes del estudio se sometan a resonancia magnética, etiquetado de espín arterial 3D (ASL) y espectroscopia de resonancia magnética (MRS) 1H en el NUS-Center para resonancia magnética transicional (TMR). Los sujetos elegibles procederán entonces a las siguientes visitas.

Visita 2, que tendrá lugar dentro de los 28 días posteriores a la primera visita e incluirá mediciones de MRI/MRS/ASL para evaluar las perturbaciones metabólicas y mitocondriales en la fatiga post-COVID o fatiga por cáncer (detalles a continuación). La muestra de orina (10 ml) se recolectará de todos los sujetos para medir los cambios en el nivel de ácido orgánico frente al rango normal que puede reflejar una disfunción mitocondrial.

Visita Final de Estudio (3ra visita o llamada telefónica). Para los participantes en el grupo de fatiga post-COVID y el grupo de fatiga por cáncer, el equipo de estudio aplicará los mismos cuestionarios, incluida la escala de fatiga de Chalder, el cuestionario de salud (EQ-5D-5L) y la escala de calificación de depresión de Hamilton a través de una llamada telefónica o en persona. , que coincidirá con su visita de seguimiento con su médico tratante. Para sujetos sanos normales sin síntomas de fatiga, los cuestionarios se administrarán a través de una llamada telefónica y no es necesario que asistan a la Visita 3 en persona, que está configurada para monitorear el curso clínico de la fatiga post-COVID y la fatiga por cáncer.

Este es un estudio de casos y controles. Con un tamaño de muestra de 30 por grupo (90 en total para 3 grupos), el estudio tendrá una potencia del 90 % para detectar una diferencia estándar de 0,95 y la diferencia de medias en los criterios de valoración primarios igual al 95 % de la DE del criterio de valoración. Por tanto, el tamaño mínimo de la muestra será de al menos 27 por grupo. Dado que los dos criterios de valoración primarios del estudio son NAA/MI medidos por MRS de protones y el flujo sanguíneo cerebral (CBF) evaluado mediante la secuencia 3D Arterial Spin Labeling (ASL) para el cerebro, el nivel significativo se ajustará a 0,0125 (para 2 criterios de valoración primarios y 2 controles, el nivel significativo será 0,05/4).

Esas variables numéricas medidas en MRI/MRS se compararán con el control sano o el control de la enfermedad (pacientes con fatiga por cáncer). Se utilizará la prueba T de 2 muestras o la prueba U de Mann-Whitney, la que sea más apropiada para la prueba de hipótesis. La regresión lineal se puede aplicar para ajustar otros factores de confusión o covariables.

La hipótesis nula: la media de NAA/MI y CBF del grupo de estudio es igual a la media de NAA/MI y CBF del grupo de control de la enfermedad (fatiga por cáncer) y el grupo de control sano. La hipótesis alternativa: la media de NAA/MI y CBF del grupo de estudio es diferente de la media de NAA/MI y CBF del grupo de control de la enfermedad y del grupo de control sano.

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