COVID 后疲劳和癌症疲劳中线粒体功能障碍的体内研究。

COVID 后疲劳的临床表现与慢性疲劳综合征或肌痛性脑脊髓炎 (CFS/ME) 相当，其临床特征包括持续 6 个月以上的功能显着下降、劳累后不适、睡眠不足、认知障碍或直立性不耐受（布隆伯格，2021 年；洛格，2021 年）。 从临床角度来看，能量产生异常或线粒体功能异常很可能是 CFS/ME 的病因（Tomas，2017 年；Filler，2014 年）。 在其他感染如 EBV、埃博拉、酸橙病等中观察到类似的临床特征，这导致创造了一个术语，感染后综合征。 考虑到最近的研究显示 SARS-CoV-2 独特地减少线粒体蛋白（称为复合物一）以平息细胞的代谢输出（Miller，2021），应该仔细研究 COVID 后疲劳和 CFS/ME 的病因学相关性。 顺便说一句，即使在达到完全缓解后，疲劳在癌症幸存者中也很普遍，这被描述为“瘫痪”并随之而来的身体或精神疲惫可能无法通过休息或睡眠来逆转。 这种与癌症相关的疲劳可能会加剧化疗脑或化疗雾的影响，这表明与癌症相关的认知功能障碍在癌症治疗后会持续数月或数年。 因此，COVID 后疲劳和癌症疲劳有许多相似的临床特征。 比较 COVID 后疲劳和癌症疲劳之间的代谢变化可能会为更好地理解疲劳机制提供线索。

验证线粒体在 CFS/ME 中的作用在技术上一直具有挑战性。 市售测试，e 线粒体能量评分方案，未能显示诊断测试所需的可靠性和可重复性（Thomas，2019），这意味着考虑到影响线粒体功能的内在和外在因素，体外测试评估线粒体功能的实际局限性目标代谢物的检测结果。 也就是说，质子磁共振波谱 (MRS) 是一种有用的工具，可以检测主要的大脑代谢物，例如 N-乙酰天冬氨酸 (NAA)、肌酐 (Cr)、肌醇 (MI) 和乳酸 (Kantarci, 2003)。 包括异常阳性乳酸峰的 MRS 光谱与线粒体病中的其他临床标志物密切相关 (Lin, 2003)。 尿液中有机酸（包括 3-甲基戊二酸）的水平与线粒体能量代谢受损有关（Ikon N，2016），这将用作辅助指标。

迄今为止，尽管已知会影响很大一部分患者（10-70%，取决于人群），但人们对 COVID 后疲劳或癌症疲劳知之甚少。 本研究旨在调查大脑中潜在的线粒体功能和代谢变化，以提供有关导致疲劳的这些变化的病因学的进一步信息。

本研究旨在：

1) 确定 NAA/MI 是否发生变化，表明在 COVID 后疲劳中神经元线粒体功能中的生物能量作用受到干扰，以及 2) 证明通过 3D 动脉自旋标记 (ASL) 序列评估的脑血流 (CBF) 变化后 COVID 疲劳的大脑。

这项研究假设 COVID 后疲劳是由大脑中新陈代谢和线粒体功能的扰动引起的。

这项研究将包括 30 名抱怨从 SARS-CoV-2 感染恢复后持续超过 4 周的持续疲劳的患者（实验组）以及年龄/性别匹配的 30 名健康受试者（对照组 1）和 30 名患有缓解后超过 4 周的癌症相关疲劳患者（对照组 2）。 实验组（COVID 后疲劳）和对照组 2（癌症疲劳）都将从 NUH 门诊招募。 健康对照将利用招聘传单和口耳相传从各个工作组的 NUH 员工中招募。

筛选访问和程序：

（访问 1）将向潜在参与者清楚地解释研究细节，并在开始研究程序之前征得参与者的同意，这些程序包括筛选、访问和提取他们的病历数据、管理研究问卷（Chalder 疲劳量表）并安排研究参与者在新加坡国立大学过渡磁共振 (TMR) 中心接受 MRI、3D 动脉自旋标记 (ASL) 和 1H 磁共振波谱 (MRS)。 然后，符合条件的受试者将进行以下访问。

访问 2 将在第一次访问后的 28 天内进行，将涉及 MRI/MRS/ASL 测量，以评估 COVID 后疲劳或癌症疲劳中的代谢和线粒体扰动（详情如下）。 将从所有受试者收集尿液样本（10ml）以测量有机酸水平相对于正常范围的变化，这可能反映线粒体功能障碍。

最终研究访问（第 3 次访问或电话）。 对于后COVID疲劳组和癌症疲劳组的参与者，研究团队将通过电话或亲自使用相同的问卷，包括Chalder疲劳量表、健康问卷（EQ-5D-5L）和汉密尔顿抑郁量表，这将与他们的主治医生进行随访。 对于没有疲劳症状的健康正常受试者，问卷将通过电话进行，无需亲自参加第 3 次访问，该访问设置为监测 COVID 后疲劳和癌症疲劳的临床过程。

这是一项病例对照研究。 每组样本量为 30 个（3 个组总共 90 个），该研究将有 90% 的功效检测标准差 0.95，主要终点的平均差等于终点 SD 的 95%。 因此，最小样本量将至少为每组 27 个。 由于该研究的两个主要终点是通过质子 MRS 测量的 NAA/MI 和通过大脑 3D 动脉自旋标记 (ASL) 序列评估的脑血流量 (CBF)，显着性水平将调整为 0.0125（对于 2 个主要终点和2 个对照，显着性水平为 0.05/4)。

在 MRI/MRS 中测量的那些数值变量将与健康对照或疾病对照（癌症疲劳患者）进行比较。 将使用 2 个样本 T 检验或 Mann-Whitney U 检验中更适合假设检验的那个。 线性回归可用于调整其他混杂因素或协变量。

零假设：研究组的平均 NAA/MI 和 CBF 等于疾病对照组（癌症疲劳）和健康对照组的平均 NAA/MI 和 CBF。 备择假设：研究组的平均NAA/MI和CBF不同于疾病对照组和健康对照组的平均NAA/MI和CBF。

I 类错误：0.0125 II 类错误：0.1