Enquête in vivo sur le dysfonctionnement mitochondrial dans la fatigue post-COVID et la fatigue cancéreuse.

Les manifestations cliniques de la fatigue post-COVID sont comparables au syndrome de fatigue chronique ou à l'encéphalomyélite myalgique (CFS/ME) dont les caractéristiques cliniques comprennent une diminution substantielle de la fonction persistant pendant plus de 6 mois, un malaise post-effort, un sommeil non réparateur, une déficience cognitive ou une intolérance orthostatique (Blomberg, 2021; Logue, 2021). Du point de vue clinique, il existe une forte plausibilité d'anomalies de la production d'énergie ou de la fonction mitochondriale comme étiologie du SFC/ME (Tomas, 2017 ; Filler, 2014). Des caractéristiques cliniques similaires ont été observées dans d'autres infections telles que l'EBV, Ebola, la maladie de la chaux, etc., ce qui a conduit à inventer une terminologie, le syndrome post-infectieux. Compte tenu de l'étude récente montrant que le SARS-CoV-2 réduit les protéines mitochondriales de manière unique, connues sous le nom de Complex One, pour calmer la production métabolique de la cellule (Miller, 2021), la pertinence étiologique de la fatigue post-COVID et du CFS/ME doit être examinée. Soit dit en passant, la fatigue est répandue chez les survivants du cancer même après avoir atteint la rémission complète, qui est décrite comme "paralysante" et s'ensuit un épuisement physique ou mental qui peut ne pas être inversé en prenant du repos ou en dormant. Cette fatigue liée au cancer peut aggraver l'effet du cerveau chimio ou du brouillard chimio qui dénote un dysfonctionnement cognitif lié au cancer persistant pendant des mois ou des années après le traitement du cancer. En tant que tel, il existe de nombreuses caractéristiques cliniques analogues partagées par la fatigue post-COVID et la fatigue liée au cancer. La comparaison des changements métaboliques entre la fatigue post-COVID et la fatigue liée au cancer peut fournir des indices pour mieux comprendre le mécanisme de la fatigue.

Il a été techniquement difficile de vérifier le rôle des mitochondries dans le SFC/ME. Un test disponible dans le commerce, le protocole de score d'énergie mitochondriale, n'a pas réussi à montrer la fiabilité et la reproductibilité requises d'un test de diagnostic (Thomas, 2019), ce qui implique les limites pratiques du test in vitro pour évaluer la fonction mitochondriale compte tenu des facteurs intrinsèques et extrinsèques affectant le résultat du test des métabolites cibles. Cela dit, la spectroscopie par résonance magnétique du proton (MRS) peut être un outil utile pour détecter les principaux métabolites cérébraux tels que le N-acétylaspartate (NAA), la créatinine (Cr), le myo-inositol (MI) et le lactate (Kantarci, 2003). Les spectres MRS comprenant des pics de lactate positifs anormaux sont bien corrélés avec d'autres marqueurs cliniques dans les mitochondriopathies (Lin, 2003). Le niveau d'acide organique (y compris l'acide 3-méthylglutacorique) dans l'urine est associé à un métabolisme énergétique mitochondrial compromis (Ikon N, 2016), qui sera utilisé comme indice complémentaire.

À ce jour, on sait peu de choses sur la fatigue post-COVID ou la fatigue liée au cancer alors qu'elle est connue pour affecter une grande proportion de patients (10 à 70 % selon la population). Cette étude vise à étudier la fonction mitochondriale potentielle et les changements métaboliques dans le cerveau afin de fournir de plus amples informations sur l'étiologie de ces changements conduisant à la fatigue.

Cette étude vise :

1) pour déterminer s'il y a des changements dans le NAA/MI indiquant un rôle bioénergétique perturbé dans la fonction mitochondriale neuronale dans la fatigue post-COVID et 2) pour prouver les changements du flux sanguin cérébral (CBF) évalués par la séquence 3D Arterial Spin Labeling (ASL) pour cerveau dans la fatigue post-COVID.

Cette étude a émis l'hypothèse que la fatigue post-COVID est consécutive à des perturbations du métabolisme et de la fonction mitochondriale dans le cerveau.

Cette étude inclura 30 patients (groupe expérimental) se plaignant d'une fatigue persistante durant plus de 4 semaines après avoir récupéré d'une infection par le SRAS-CoV-2 et le contrôle apparié selon l'âge/le sexe de 30 sujets sains (groupe témoin 1) et 30 patients souffrant de patients atteints de fatigue liée au cancer plus de 4 semaines après la rémission (groupe témoin 2). Le groupe expérimental (fatigue post-COVID) et le groupe témoin 2 (fatigue cancéreuse) seront recrutés à la clinique externe du NUH. Le contrôle sain sera recruté parmi les employés du NUH de divers groupes de travail en utilisant un dépliant de recrutement et le bouche à oreille.

Visites et procédures de dépistage :

(Visite 1) Les détails de l'étude seront expliqués clairement aux participants potentiels et le consentement sera recueilli auprès des participants avant de commencer les procédures d'étude, ce qui comprend le dépistage, l'accès et l'extraction de données de leurs dossiers médicaux, l'administration des questionnaires d'étude (échelle de fatigue de Chalder) et faire en sorte que les participants à l'étude subissent une IRM, un étiquetage de spin artériel 3D (ASL) et une spectroscopie par résonance magnétique 1H (MRS) au NUS-Center pour la résonance magnétique transitionnelle (TMR). Les sujets éligibles procéderont ensuite aux visites suivantes.

Visite 2 qui aura lieu dans les 28 jours suivant la première visite et impliquera des mesures IRM/MRS/ASL pour évaluer les perturbations métaboliques et mitochondriales dans la fatigue post-COVID ou la fatigue liée au cancer (détails ci-dessous). L'échantillon d'urine (10 ml) sera prélevé sur tous les sujets pour mesurer les changements du niveau d'acide organique par rapport à la plage normale qui peut refléter un dysfonctionnement mitochondrial.

Visite d'étude finale (3ème visite ou appel téléphonique). Pour les participants du groupe de fatigue post-COVID et du groupe de fatigue liée au cancer, l'équipe d'étude appliquera les mêmes questionnaires, y compris l'échelle de fatigue de Chalder, le questionnaire de santé (EQ-5D-5L) et l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton par téléphone ou en personne. , qui coïncidera avec leur visite de suivi avec leur médecin traitant. Pour les sujets normaux en bonne santé sans symptômes de fatigue, les questionnaires seront administrés via un appel téléphonique et n'ont pas besoin d'assister à la visite 3 en personne, qui est définie pour surveiller l'évolution clinique de la fatigue post-COVID et de la fatigue liée au cancer.

Il s'agit d'une étude cas-témoins. Avec une taille d'échantillon de 30 par groupe (90 au total pour 3 groupes), l'étude aura une puissance de 90 % pour détecter une différence standard de 0,95 et la différence moyenne des critères d'évaluation principaux égale à 95 % de l'écart-type du critère d'évaluation. Ainsi, la taille minimale de l'échantillon sera d'au moins 27 par groupe. Étant donné que les deux principaux critères d'évaluation de l'étude sont le NAA/MI mesuré par IRM du proton et le débit sanguin cérébral (CBF) évalué par séquence 3D Arterial Spin Labeling (ASL) pour le cerveau, le niveau significatif sera ajusté à 0,0125 (pour 2 critères d'évaluation principaux et 2 contrôles, le niveau significatif sera de 0,05/4).

Ces variables numériques mesurées en IRM/MRS seront comparées à un contrôle sain ou à un contrôle de la maladie (patients atteints de fatigue liée au cancer). Le test T à 2 échantillons ou le test U de Mann-Whitney, selon celui qui est le plus approprié pour le test d'hypothèse, sera utilisé. La régression linéaire peut être appliquée pour ajuster d'autres facteurs de confusion ou covariables.

L'hypothèse nulle : le NAA/MI et le CBF moyens du groupe d'étude sont égaux au NAA/MI et au CBF moyens du groupe de contrôle de la maladie (fatigue du cancer) et du groupe de contrôle en bonne santé. L'hypothèse alternative : la moyenne des NAA/MI et du CBF du groupe d'étude est différente de la moyenne des NAA/MI et du CBF du groupe de contrôle de la maladie et du groupe de contrôle en bonne santé.

Erreur de type I : 0,0125 Erreur de type II : 0,1