In vivo onderzoek naar mitochondriale disfunctie bij post-COVID-vermoeidheid en kankermoeheid.

De klinische manifestaties van post-COVID-vermoeidheid zijn vergelijkbaar met het chronisch vermoeidheidssyndroom of myalgische encefalomyelitis (CVS/ME), waarvan de klinische kenmerken bestaan ​​uit een substantiële functievermindering die langer dan 6 maanden aanhoudt, post-exertionele malaise, niet-verkwikkende slaap, cognitieve stoornissen of orthostatische intolerantie (Blomberg, 2021; Logue, 2021). Vanuit klinisch perspectief is er een hoge plausibiliteit van afwijkingen van energieproductie of mitochondriale functie als de etiologie van CVS/M.E. (Tomas, 2017; Filler, 2014). De vergelijkbare klinische kenmerken werden waargenomen bij andere infecties zoals EBV, Ebola, limoenziekte, enz., Wat leidde tot het bedenken van een terminologie, post-infectieus syndroom. Gezien de recente studie die aantoont dat SARS-CoV-2 op unieke wijze mitochondriale eiwitten vermindert, bekend als Complex One, om de metabole output van de cel tot rust te brengen (Miller, 2021), moet de etiologische relevantie van post-COVID-vermoeidheid en CVS/ME nauwkeurig worden onderzocht. Trouwens, vermoeidheid komt veel voor bij overlevenden van kanker, zelfs na het bereiken van de volledige remissie, die wordt beschreven als "verlammend" en leidt tot fysieke of mentale uitputting die misschien niet wordt teruggedraaid door rust of slaap te nemen. Deze aan kanker gerelateerde vermoeidheid kan het effect van chemo-hersenen of chemo-mist verergeren, wat duidt op aan kanker gerelateerde cognitieve disfunctie die maanden of jaren na de kankerbehandeling aanhoudt. Als zodanig zijn er veel analoge klinische kenmerken die worden gedeeld door vermoeidheid na COVID en vermoeidheid door kanker. De vergelijking van de metabolische veranderingen tussen post-COVID-vermoeidheid en kankermoeheid kan aanwijzingen geven om het mechanisme van vermoeidheid beter te begrijpen.

Het was technisch een uitdaging om de rol van mitochondriën bij CVS/M.E. te verifiëren. Een in de handel verkrijgbare test, het mitochondriale energiescoreprotocol, kon niet de vereiste betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid van een diagnostische test aantonen (Thomas, 2019), wat de praktische beperkingen impliceert van een in-vitrotest om de mitochondriale functie te evalueren, gezien de intrinsieke en extrinsieke factoren die de testresultaat van doelmetabolieten. Dat gezegd hebbende, proton Magnetic Resonance spectroscopie (MRS) kan een nuttig hulpmiddel zijn dat de belangrijkste hersenmetabolieten zoals N-acetylaspartaat (NAA), creatinine (Cr), myo-inositol (MI) en lactaat detecteert (Kantarci, 2003). De MRS-spectra inclusief abnormale positieve lactaatpieken correleren goed met andere klinische markers in mitochondriopathieën (Lin, 2003). Het gehalte aan organisch zuur (waaronder 3-methylglutacorzuur) in de urine wordt in verband gebracht met een gecompromitteerd mitochondriaal energiemetabolisme (Ikon N, 2016), dat zal worden gebruikt als aanvullende index.

Tot op heden is er weinig bekend over post-COVID-vermoeidheid of kankermoeheid, hoewel bekend is dat het een groot deel van de patiënten treft (10-70%, afhankelijk van de populatie). Deze studie heeft tot doel de mogelijke mitochondriale functie en metabolische veranderingen in de hersenen te onderzoeken om meer informatie te verschaffen over de etiologie van deze veranderingen die leiden tot vermoeidheid.

Deze studie heeft tot doel:

1) om te bepalen of er veranderingen zijn in de NAA/MI die wijzen op een verstoorde bio-energetische rol in de neuronale mitochondriale functie bij post-COVID-vermoeidheid en 2) om veranderingen in de cerebrale bloedstroom (CBF) te bewijzen, beoordeeld door 3D Arterial Spin Labeling (ASL)-sequentie voor hersenen bij post-COVID-vermoeidheid.

Deze studie veronderstelde dat post-COVID-vermoeidheid wordt veroorzaakt door verstoringen in het metabolisme en de mitochondriale functie in de hersenen.

Deze studie omvat 30 patiënten (experimentele groep) die klagen over aanhoudende vermoeidheid die langer dan 4 weken aanhoudt na herstel van SARS-CoV-2-infectie en de leeftijd/geslacht-gematchte controle van 30 gezonde proefpersonen (controlegroep 1) en 30 patiënten die lijden aan kankergerelateerde vermoeidheidspatiënten langer dan 4 weken na remissie (controlegroep 2). Zowel de experimentele groep (post-COVID-moeheid) als controlegroep 2 (kankermoeheid) worden geworven vanuit de NUH-polikliniek. De gezonde controle zal worden geworven uit NUH-medewerkers uit verschillende werkgroepen met behulp van een wervingsflyer en mond-tot-mondreclame.

Screeningsbezoeken en -procedures:

(Bezoek 1) De details van het onderzoek zullen duidelijk worden uitgelegd aan de toekomstige deelnemers en er zal toestemming van de deelnemers worden gevraagd voordat de onderzoeksprocedures worden gestart, waaronder screening, toegang tot en extractie van gegevens uit hun medische dossiers, het afnemen van de onderzoeksvragenlijsten (Chalder-vermoeidheidsschaal) en het regelen dat de studiedeelnemers MRI, 3D Arterial Spin Labeling (ASL) en 1H magnetische resonantiespectroscopie (MRS) ondergaan in het NUS-Centrum voor overgangsmagnetische resonantie (TMR). In aanmerking komende proefpersonen gaan dan door naar de volgende bezoeken.

Bezoek 2 vindt plaats binnen 28 dagen na het eerste bezoek en omvat MRI/MRS/ASL-metingen om metabole en mitochondriale verstoringen in post-COVID-vermoeidheid of kankermoeheid te beoordelen (details hieronder). Het urinemonster (10 ml) zal van alle proefpersonen worden verzameld om veranderingen van het organische zuurniveau te meten ten opzichte van het normale bereik, wat een weerspiegeling kan zijn van mitochondriale disfunctie.

Final Study Visit (3e bezoek of telefoontje). Voor de deelnemers aan de post-COVID-vermoeidheidsgroep en de kankervermoeidheidsgroep zal het onderzoeksteam dezelfde vragenlijsten toepassen, waaronder Chalder Fatigue Scale, Health Questionnaire (EQ-5D-5L) en Hamilton Depression Rating Scale via een telefoongesprek of persoonlijk , dat samenvalt met hun vervolgbezoek aan hun behandelend arts. Voor gezonde, normale proefpersonen zonder vermoeidheidssymptomen worden de vragenlijsten via een telefoontje afgenomen en hoeven ze niet persoonlijk aanwezig te zijn bij Bezoek 3, dat is ingesteld om het klinische beloop van post-COVID-vermoeidheid en kankermoeheid te volgen.

Dit is een case-control studie. Met een steekproefomvang van 30 per groep (90 in totaal voor 3 groepen), zal de studie 90% power hebben om een ​​standaardverschil van 0,95 te detecteren en het gemiddelde verschil in de primaire eindpunten gelijk aan 95% van de SD van het eindpunt. Als zodanig zal de minimale steekproefomvang minimaal 27 per groep zijn. Aangezien de twee primaire eindpunten van het onderzoek NAA/MI zijn, gemeten door proton-MRS en cerebrale bloedstroom (CBF), beoordeeld door 3D Arterial Spin Labeling (ASL)-sequentie voor de hersenen, wordt het significante niveau aangepast naar 0,0125 (voor 2 primaire eindpunten en 2 controles, is het significante niveau 0,05/4).

Die numerieke variabelen gemeten in MRI/MRS zullen worden vergeleken met gezonde controle of ziektecontrole (patiënten met kankermoeheid). 2 steekproeven T-test of Mann-Whitney U-test, afhankelijk van wat het meest geschikt is voor de hypothesetest zal worden gebruikt. Lineaire regressie kan worden toegepast om te corrigeren voor andere confounders of covariaten.

De nulhypothese: de gemiddelde NAA/MI en CBF van de onderzoeksgroep is gelijk aan de gemiddelde NAA/MI en CBF van de ziektecontrolegroep (kankermoeheid) en de gezonde controlegroep. De alternatieve hypothese: de gemiddelde NAA/MI en CBF van de onderzoeksgroep verschilt van de gemiddelde NAA/MI en CBF van de ziektecontrolegroep en de gezonde controlegroep.

Type I-fout: 0,0125 Type II-fout: 0,1