In-vivo-Untersuchung zur mitochondrialen Dysfunktion bei Post-COVID-Müdigkeit und Krebsmüdigkeit.

Die klinischen Manifestationen der Post-COVID-Fatigue sind vergleichbar mit dem chronischen Erschöpfungssyndrom oder der myalgischen Enzephalomyelitis (CFS/ME), deren klinische Merkmale eine erhebliche Funktionsminderung umfassen, die länger als 6 Monate anhält, Unwohlsein nach Belastung, nicht erholsamer Schlaf, kognitive Beeinträchtigung oder orthostatische Intoleranz (Blomberg, 2021; Logue, 2021). Aus klinischer Sicht gibt es eine hohe Plausibilität von Anomalien der Energieproduktion oder der mitochondrialen Funktion als Ätiologie von CFS/ME (Tomas, 2017; Filler, 2014). Die ähnlichen klinischen Merkmale wurden bei anderen Infektionen wie EBV, Ebola, Kalkkrankheit usw. beobachtet, was zur Prägung einer Terminologie führte, dem postinfektiösen Syndrom. In Anbetracht der jüngsten Studie, die zeigt, dass SARS-CoV-2 mitochondriale Proteine, bekannt als Complex One, auf einzigartige Weise reduziert, um die Stoffwechselleistung der Zelle zu beruhigen (Miller, 2021), sollte die ätiologische Relevanz von Post-COVID-Müdigkeit und CFS/ME untersucht werden. Übrigens ist Müdigkeit bei Krebsüberlebenden auch nach Erreichen der vollständigen Remission weit verbreitet, was als "lähmend" bezeichnet wird und eine körperliche oder geistige Erschöpfung zur Folge hat, die nicht durch Ruhe oder Schlaf rückgängig gemacht werden kann. Diese krebsbedingte Müdigkeit kann die Wirkung von Chemo-Gehirn oder Chemo-Nebel verstärken, was auf eine krebsbedingte kognitive Dysfunktion hinweist, die Monate oder Jahre nach der Krebsbehandlung anhält. Daher gibt es viele analoge klinische Merkmale, die die Post-COVID-Müdigkeit und die Krebsmüdigkeit gemeinsam haben. Der Vergleich der metabolischen Veränderungen zwischen Post-COVID-Fatigue und Cancer Fatigue kann Hinweise liefern, um den Mechanismus der Fatigue besser zu verstehen.

Es war eine technische Herausforderung, die Rolle der Mitochondrien bei CFS/ME zu verifizieren. Ein im Handel erhältlicher Test, das mitochondriale Energie-Score-Protokoll, zeigte nicht die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit, die für einen diagnostischen Test erforderlich sind (Thomas, 2019), was die praktischen Einschränkungen des In-vitro-Tests zur Bewertung der mitochondrialen Funktion angesichts der intrinsischen und extrinsischen Faktoren impliziert, die die beeinflussen Testergebnis der Zielmetaboliten. Allerdings kann die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ein nützliches Werkzeug sein, das die wichtigsten Gehirnmetaboliten wie N-Acetylaspartat (NAA), Kreatinin (Cr), Myo-Inositol (MI) und Laktat nachweist (Kantarci, 2003). Die MRS-Spektren einschließlich abnormaler positiver Laktatspitzen korrelieren gut mit anderen klinischen Markern bei Mitochondriopathien (Lin, 2003). Der Gehalt an organischer Säure (einschließlich 3-Methylglutacorsäure) im Urin ist mit einem beeinträchtigten mitochondrialen Energiestoffwechsel verbunden (Ikon N, 2016), der als ergänzender Index verwendet wird.

Bis heute ist wenig über Post-COVID-Müdigkeit oder Krebsmüdigkeit bekannt, obwohl bekannt ist, dass sie einen großen Teil der Patienten betrifft (10-70 % je nach Bevölkerung). Diese Studie zielt darauf ab, mögliche mitochondriale Funktionen und metabolische Veränderungen im Gehirn zu untersuchen, um weitere Informationen zur Ätiologie dieser Veränderungen zu liefern, die zu Müdigkeit führen.

Diese Studie zielt darauf ab:

1) um zu bestimmen, ob es Veränderungen im NAA/MI gibt, die auf eine gestörte bioenergetische Rolle in der neuronalen mitochondrialen Funktion bei Post-COVID-Müdigkeit hinweisen, und 2) um Veränderungen des zerebralen Blutflusses (CBF) nachzuweisen, die durch die 3D Arterial Spin Labeling (ASL)-Sequenz für bewertet wurden Gehirn bei Post-COVID-Müdigkeit.

Diese Studie stellte die Hypothese auf, dass die Post-COVID-Müdigkeit auf Störungen des Stoffwechsels und der mitochondrialen Funktion im Gehirn zurückzuführen ist.

Diese Studie umfasst 30 Patienten (Versuchsgruppe), die über anhaltende Müdigkeit klagen, die länger als 4 Wochen nach der Genesung von einer SARS-CoV-2-Infektion andauert, und die alters-/geschlechtsangepasste Kontrolle von 30 gesunden Probanden (Kontrollgruppe 1) und 30 Patienten, die daran leiden krebsbedingte Müdigkeitspatienten länger als 4 Wochen nach Remission (Kontrollgruppe 2). Sowohl die Versuchsgruppe (Post-COVID-Müdigkeit) als auch die Kontrollgruppe 2 (Krebsmüdigkeit) werden aus der Ambulanz der NUH rekrutiert. Die gesunde Kontrolle wird aus NUH-Mitarbeitern verschiedener Arbeitsgruppen rekrutiert, die einen Rekrutierungsflyer und Mundpropaganda verwenden.

Screening-Besuche und -Verfahren:

(Besuch 1) Die Studiendetails werden den potenziellen Teilnehmern klar erklärt und die Zustimmung der Teilnehmer wird vor Beginn der Studienverfahren eingeholt, die das Screening, den Zugriff auf und das Extrahieren von Daten aus ihren Krankenakten und die Verwaltung der Studienfragebögen (Chalder-Müdigkeitsskala) umfassen. und die Durchführung von MRT, 3D Arterial Spin Labeling (ASL) und 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) der Studienteilnehmer im NUS-Zentrum für Übergangsmagnetresonanz (TMR). Berechtigte Probanden werden dann zu den folgenden Besuchen übergehen.

Besuch 2, der innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten Besuch stattfindet und MRT-/MRS-/ASL-Messungen umfasst, um metabolische und mitochondriale Störungen bei Post-COVID-Müdigkeit oder Krebsmüdigkeit zu beurteilen (Einzelheiten unten). Die Urinprobe (10 ml) wird von allen Probanden gesammelt, um Änderungen des Gehalts an organischen Säuren im Vergleich zum Normalbereich zu messen, die eine mitochondriale Dysfunktion widerspiegeln können.

Abschließender Studienbesuch (3. Besuch oder Telefonanruf). Für die Teilnehmer in der Post-COVID-Müdigkeitsgruppe und der Krebs-Müdigkeitsgruppe wendet das Studienteam die gleichen Fragebögen an, einschließlich Chalder Fatigue Scale, Health Questionnaire (EQ-5D-5L) und Hamilton Depression Rating Scale per Telefonanruf oder persönlich , die mit ihrem Folgebesuch bei ihrem behandelnden Arzt zusammenfällt. Für gesunde normale Probanden ohne Ermüdungssymptome werden die Fragebögen per Telefonanruf verabreicht und müssen nicht persönlich an Visite 3 teilnehmen, bei der der klinische Verlauf von Post-COVID-Müdigkeit und Krebsmüdigkeit überwacht wird.

Dies ist eine Fall-Kontroll-Studie. Bei einer Stichprobengröße von 30 pro Gruppe (insgesamt 90 für 3 Gruppen) hat die Studie eine Aussagekraft von 90 %, um eine Standarddifferenz von 0,95 und eine mittlere Differenz bei den primären Endpunkten von 95 % der Standardabweichung des Endpunkts zu erkennen. Daher beträgt die Mindeststichprobengröße mindestens 27 pro Gruppe. Da die beiden primären Endpunkte der Studie NAA/MI, gemessen durch Protonen-MRS, und zerebraler Blutfluss (CBF), bewertet durch 3D Arterial Spin Labeling (ASL)-Sequenz für das Gehirn, sind, wird der signifikante Wert auf 0,0125 angepasst (für 2 primäre Endpunkte und 2-Kontrollen beträgt der signifikante Wert 0,05/4).

Diese numerischen Variablen, die in MRI/MRS gemessen werden, werden entweder mit einer gesunden Kontrolle oder einer Krankheitskontrolle (Krebsmüdigkeitspatienten) verglichen. 2-Stichproben-T-Test oder Mann-Whitney-U-Test, je nachdem, welcher für die Hypothesenprüfung geeigneter ist, wird verwendet. Eine lineare Regression kann angewendet werden, um andere Confounder oder Kovariaten auszugleichen.

Die Nullhypothese: Der mittlere NAA/MI und CBF der Studiengruppe ist gleich dem mittleren NAA/MI und CBF der Krankheitskontrollgruppe (Krebsmüdigkeit) und der gesunden Kontrollgruppe. Die Alternativhypothese: Der mittlere NAA/MI und CBF der Studiengruppe unterscheidet sich vom mittleren NAA/MI und CBF der Krankheitskontrollgruppe und der gesunden Kontrollgruppe.

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