In vivo-undersøkelse av mitokondriell dysfunksjon ved post-COVID-tretthet og krefttretthet.

De kliniske manifestasjonene av post-COVID fatigue er sammenlignbare med kronisk utmattelsessyndrom eller myalgisk encefalomyelitt (CFS/ME) hvis kliniske trekk omfatter betydelig reduksjon i funksjon som vedvarer i mer enn 6 måneder, ubehag etter anstrengelse, uoppfriskende søvn, kognitiv svikt eller ortostatisk intoleranse (Blomberg, 2021; Logue, 2021). Fra et klinisk perspektiv er det høy sannsynlighet for abnormiteter i energiproduksjon eller mitokondriell funksjon som etiologien til CFS/ME (Tomas, 2017; Filler, 2014). De lignende kliniske egenskapene ble observert ved andre infeksjoner som EBV, ebola, kalksykdom, etc., noe som førte til å lage en terminologi, post-infeksiøst syndrom. Tatt i betraktning den ferske studien som viser at SARS-CoV-2 reduserer mitokondrielle proteiner unikt, kjent som Complex One, for å dempe cellens metabolske produksjon (Miller, 2021), bør den etiologiske relevansen av post-COVID fatigue og CFS/ME undersøkes. Forresten er tretthet utbredt hos kreftoverlevere selv etter å ha oppnådd fullstendig remisjon, som beskrives som "lammende" og følger fysisk eller mental utmattelse som kanskje ikke reverseres ved å hvile eller sove. Denne kreftrelaterte trettheten kan forsterke effekten av kjemohjerne eller kjemo-tåke som angir kreftrelatert kognitiv dysfunksjon som varer i måneder eller år etter kreftbehandling. Som sådan er det mange analoge kliniske trekk som deles av post-COVID-tretthet og krefttretthet. Sammenligningen av de metabolske endringene mellom post-COVID fatigue og krefttretthet kan gi hint for å forstå mekanismen for utmattelse bedre.

Det har vært utfordrende teknisk å verifisere rollen til mitokondrier i CFS/ME. En kommersielt tilgjengelig test, e mitokondriell energiscoreprotokoll, klarte ikke å vise påliteligheten og reproduserbarheten som kreves av en diagnostisk test (Thomas, 2019), noe som innebærer de praktiske begrensningene til in vitro-test for å evaluere mitokondriell funksjon gitt de iboende og ytre faktorene som påvirker testresultat av målmetabolitter. Når det er sagt, kan protonmagnetisk resonansspektroskopi (MRS) være et nyttig verktøy som oppdager de viktigste metabolittene i hjernen som N-acetylaspartat (NAA), kreatinin (Cr), myo-inositol (MI) og laktat (Kantarci, 2003). MRS-spektrene inkludert unormale positive laktat-topper korrelerer godt med andre kliniske markører i mitokondriopatier (Lin, 2003). Nivået av organisk syre (inkludert 3-metylglutakorsyre) i urin er assosiert med kompromittert mitokondriell energimetabolisme (Ikon N, 2016), som vil bli brukt som en tilleggsindeks.

Til dags dato er lite forstått angående post-COVID-tretthet eller krefttretthet, selv om det er kjent å påvirke en stor andel av pasientene (10-70 % avhengig av befolkningen). Denne studien tar sikte på å undersøke potensiell mitokondriell funksjon og metabolske endringer i hjernen for å gi ytterligere informasjon om etiologien til disse endringene som fører til tretthet.

Denne studien har som mål:

1) for å bestemme om det er endringer i NAA/MI som indikerer forstyrret bioenergetisk rolle i neuronal mitokondriell funksjon i post-COVID fatigue og 2) for å bevise endringer i cerebral blodstrøm (CBF) vurdert ved 3D Arterial Spin Labeling (ASL) sekvens for hjernen i post-COVID fatigue.

Denne studien antok at post-COVID-tretthet er en følge av forstyrrelser i metabolisme og mitokondriell funksjon i hjernen.

Denne studien vil inkludere 30 pasienter (eksperimentell gruppe) som klager over vedvarende tretthet som varer lenger enn 4 uker etter å ha blitt frisk etter SARS-CoV-2-infeksjon og alders-/kjønnsmatchet kontroll av 30 friske forsøkspersoner (kontrollgruppe 1) og 30 pasienter som lider av kreftrelaterte utmattelsespasienter lenger enn 4 uker etter remisjon (kontrollgruppe 2). Både forsøksgruppen (post-COVID fatigue) og kontrollgruppe 2 (kreft fatigue) vil rekrutteres fra NUH poliklinikk. Den sunne kontrollen vil bli rekruttert fra NUH-ansatte fra ulike arbeidsgrupper ved hjelp av en rekrutteringsfolder og jungeltelegrafen.

Screeningbesøk og prosedyrer:

(Besøk 1) Studiedetaljene vil bli forklart tydelig til de potensielle deltakerne, og samtykke vil bli tatt fra deltakerne før studieprosedyrene starter som inkluderer screening, tilgang til og uttrekk av data fra deres medisinske journaler, administrering av studiespørreskjemaene (Chalder fatigue scale) og tilrettelegging for at studiedeltakerne skal gjennomgå MR, 3D arteriell spinnmerking (ASL) og 1H magnetisk resonansspektroskopi (MRS) ved NUS-senteret for overgangsmagnetisk resonans (TMR). Kvalifiserte emner vil deretter fortsette til følgende besøk.

Besøk 2 som vil finne sted innen 28 dager etter det første besøket og vil involvere MR/MRS/ASL-målinger for å vurdere metabolske og mitokondrielle forstyrrelser i post-COVID fatigue eller krefttretthet (detaljer nedenfor). Urinprøven (10 ml) vil bli samlet inn fra alle forsøkspersoner for å måle endringer i organisk syrenivå mot normalområdet som kan reflektere mitokondriell dysfunksjon.

Avsluttende studiebesøk (tredje besøk eller telefonsamtale). For deltakerne i post-COVID fatigue-gruppen og krefttretthetsgruppen, vil studieteamet bruke de samme spørreskjemaene, inkludert Chalder Fatigue Scale, Health Questionnaire (EQ-5D-5L) og Hamilton Depression Rating Scale gjennom en telefonsamtale eller personlig. , som vil falle sammen med deres oppfølgingsbesøk hos behandlende lege. For friske normale forsøkspersoner uten tretthetssymptomer, vil spørreskjemaene bli administrert via en telefonsamtale og trenger ikke å delta på besøk 3 personlig, som er satt til å overvåke det kliniske forløpet av post-COVID fatigue og krefttretthet.

Dette er en case-kontroll studie. Med en prøvestørrelse på 30 per gruppe (90 totalt for 3 grupper), vil studien ha 90 % kraft til å oppdage en standardforskjell på 0,95 og gjennomsnittlig forskjell i de primære endepunktene lik 95 % av SD for endepunktet. Som sådan vil minimum prøvestørrelse være minst 27 per gruppe. Siden de to primære endepunktene i studien er NAA/MI målt ved proton MRS og cerebral blodstrøm (CBF) vurdert ved 3D Arterial Spin Labeling (ASL) sekvens for hjernen, vil det signifikante nivået justeres til 0,0125 (for 2 primære endepunkter og 2 kontroller, vil det signifikante nivået være 0,05/4).

De numeriske variablene målt i MR/MRS vil bli sammenlignet med enten sunn kontroll eller sykdomskontroll (krefttretthetspasienter). 2 prøve T-test eller Mann-Whitney U-test, avhengig av hva som passer best for hypotesetestingen, vil bli brukt. Lineær regresjon kan brukes for å justere for andre konfoundere eller kovariater.

Nullhypotesen: gjennomsnittlig NAA/MI og CBF for studiegruppen er lik gjennomsnittlig NAA/MI og CBF for sykdomskontrollgruppen (krefttretthet) og sunn kontrollgruppe. Den alternative hypotesen: gjennomsnittlig NAA/MI og CBF for studiegruppen er forskjellig fra gjennomsnittlig NAA/MI og CBF for sykdomskontrollgruppen og frisk kontrollgruppe.

Type I feil: 0,0125 Type II feil: 0,1