Satunnaistettu tutkimus neoadjuvantista ja adjuvanttipembrolitsumabista kohdennetun veriaivoesteen avautumisen kanssa ja ilman sitä käyttämällä eksablaatin MRI-ohjattua fokusoitua ultraääntä (Exablate MRgFUS) uusiutuvan glioblastooman varalta

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet/naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona allekirjoitettiin tietoon perustuva suostumus histologisesti vahvistetun Maailman terveysjärjestön asteen IV gliooman (glioblastooma tai gliosarkooma) diagnoosin kanssa, jossa tauti uusiutuu ensimmäisen kerran, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
2. Vain potilaat, joilla on vahvistettu IDH-villityypin gliooma, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
3. Osallistujilla on täytynyt olla aiempi leikkaus ja suoritettu standardihoito, jossa on samanaikaisesti temotsolomidia ja sädehoitoa.
4. Potilas on leikkaushakija, ja resektio on indikoitu hoidon standardiksi. Kasvaimen on oltava supratentoriaalinen leikkausehdokkuutta varten.
5. Leikkauksen odotetaan saavuttavan 60 % tai suurempi resektio tehostavasta kasvaimesta.
6. Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 5 kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 30 päivän ajan (esim. 5 terminaalista puoliintumisaikaa pembrolitsumabille ja/tai mille tahansa aktiiviselle vertailuvalmisteelle/yhdistelmälle) plus 90 lisäpäivää (spermatogeneesisykli) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

7. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite 5), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 5 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 5 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 150 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
8. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
9. Sinulla on yksiselitteinen kasvaimen eteneminen ja mitattavissa oleva sairaus mRANO-kriteerien perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
10. ovat toimittaneet arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai koepalanäytteen kasvaimesta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos. Hoidon aloittamiseen ei vaadita arkistokudoksen vastaanottoa.
11. Sinulla on Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 ilmoittautumishetkellä. KPS-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimustoimenpideannosta. Osallistuja saa vakaata tai alenevaa steroidiannosta, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 2 mg deksametasonia päivässä.

12. Sinulla on riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti (taulukko 3). Näytteet on kerättävä 7-14 päivää ennen tutkimusinterventioiden aloittamista.

    Järjestelmän laboratorioarvo Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL Verihiutaleet ≥100 000/µL Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/La Munuaisten kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu FR:n puhdistuma voidaan käyttää myös creatiinissa. tai CrCl) ≤1,5 ​​× ULN TAI

    ≥30 ml/min osallistujille, joiden kreatiniiniarvot >1,5 × laitoksen ULN Maksan kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN TAI suora bilirubiini ≤ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitasot >1,5 × ULN AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2. (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaasseja) Koagulaatio Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisen rajoissa antikoagulanttien käyttötarkoitus ALT (SGPT) = alaniiniaminotransferaasi (seerumin glutamic pyruvic transaminaasi); AST (SGOT) = aspartaattiaminotransferaasi (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi); GFR = glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja.

    a Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.

    b Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan.

    Huomautus: Tämä taulukko sisältää hoidon kelpoisuuden määrittävät laboratorioarvovaatimukset; laboratorioarvovaatimukset tulee mukauttaa paikallisten määräysten ja tiettyjen kemoterapioiden antamista koskevien ohjeiden mukaisesti.

13. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän (+3 työpäivän) kuluttua hoidon aloittamisesta.

    Aivojen MRI-lähtökuva on otettava enintään 14 päivää (+3 työpäivää) ennen tutkimukseen ilmoittautumista, kun steroideja käytetään vakaalla tai kapenevalla annoksella, joka on enintään 2 mg päivässä deksametasonia (tai vastaavaa) vähintään 5 päivän ajan.

14. Vain MD Anderson -potilaat: kyky ja halukkuus hyväksyä protokollat ​​PA13-0291 ja 2012-0441

Poissulkemiskriteerit:

1. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen satunnaistamista ja jokaista tutkimushoidon annosta. Mikäli seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulos on negatiivinen, jotta koehenkilö voi alkaa saada tutkimuslääkitystä. (katso liite 5). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
2. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Hän on saanut aiempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
4. on saanut aikaisempaa systeemistä anti-VEGF- tai anti-VEGFR-hoitoa (esim. bevasitsumabi, cedirinabi, aflibersepti, vandertanibi, XL-184, sunitinibi jne.)
5. Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 12 viikon kuluessa tutkimustoimenpiteen aloittamisesta, ellei kasvaimen uusiutumista ole histologisesti todistettu. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
6. Hän on saanut temotsolomidia 4 viikon sisällä, lomustiinia 6 viikon sisällä tai mitä tahansa ei-sytotoksista kasvaimeen kohdistettua hoitoa 5 puoliintumisajan tai 2 viikon kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
7. Hän on saanut elävän rokotteen tai elävällä heikennetyllä rokotteella 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
8. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen tulleet osallistujat voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisen annoksen jälkeen.
9. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferoni [IFN] tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 6 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen sykliä 1, päivää 1
11. Potilaan glioblastooma täyttää kriteerit, jotka voidaan määritellä multifokaaliseksi tai monikeskiseksi.

12. Kohteet, joilla on seuraavat kuvantamisominaisuudet

    1. Todisteet akuutista kallonsisäisestä verenvuodosta.
    2. Kalkkeutumien sisältäminen kohdistetussa ultraääniäänisäteilysäteen reitissä tapahtumajärjestelmän työkaluissa ei voi räätälöidä hoitoa näiden kalkkeutumiskohtien ympärille
    3. Todisteet yli 2 mm:n keskiviivan siirtymästä subfalsiinista, uncalista tai nielurisasta preoperatiivisessa kuvantamisessa
13. Sonikaatioreitti kasvaimeen käsittää yli 30 % kallon alueesta, jonka sonikaatioreitti kulkee, peittää arvet, päänahan häiriöt (esim. ekseema) tai päänahan surkastuminen.
14. Kalloon tai aivoihin istutetut rautametalliset esineet.

15. Sydänsairaus tai epävakaa hemodynamiikka, mukaan lukien:

    1. Dokumentoitu sydäninfarkti kuuden kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
    2. Epästabiili angina pectoris lääkityksellä.
    3. Sydämen vajaatoiminta.
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio <50 %.
    5. Hemodynaamisesti epästabiili sydämen rytmihäiriö historia.
    6. Sydämentahdistin.
16. AHA:n määrittelemä 2. vaiheen hypertensio (≥160 systolinen tai ≥100 mmHg diastolinen kahdessa tai useammassa lukemassa (keskiarvo) kahdessa erillisessä tapauksessa) tavallisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta.
17. Antikoagulanttihoito tai lääkkeet, joiden tiedetään lisäävän verenvuodon riskiä huuhtoutumisjakson aikana ennen hoitoa (eli verihiutaleiden tai K-vitamiinin estäjien antikoagulantit 7 vuorokauden sisällä, ei-K-vitamiinin estäjä antikoagulantit 72 tunnin sisällä tai hepariiniperäiset yhdisteet 48 tunnin sisällä hoidosta).
18. Aiemmin verenvuotohäiriö, koagulopatia tai spontaani kasvainverenvuoto
19. Aivo- tai systeeminen vaskulopatia, mukaan lukien kallonsisäinen tromboosi, verisuonten epämuodostumat, aivovaltimotauti tai vaskuliitti.
20. Todisteita uusista fokaalisista neurologisista puutteista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, motorinen heikkous tai puheen heikkeneminen 7–14 päivän sisällä ennen ensimmäistä BBBD-menettelyä.
21. Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttöhäiriö.
22. Aktiivinen kohtaushäiriö tai epilepsia (kohtaukset lääkehoidosta huolimatta) vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä sykliä/Exablate BBBD-toimenpiteet historiassa.
23. Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
24. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta.
25. On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
26. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona ja se on sallittu.
27. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/intersitiaalinen keuhkosairaus.
28. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteerin tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
29. Aktiivisen infektion merkit tai oireet 2 viikkoa ennen sykliä 1, päivää 1
30. Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio (human Immunodeficiency Virus).
31. Hänellä on tiedossa aktiivinen tuberkuloosi.
32. Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeni [HbsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
33. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä. Taudin vakavasta luonteesta johtuen, jolle tutkimustutkimus tarjoaa mahdollisuuden saada suoraa hyötyä, jota ei ole saatavilla kokeen ulkopuolella, osallistujat, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta, otetaan mukaan. Kognitiiviset toiminnot arvioi hoitava lääkäri tai hoitaja neurologisella tutkimuksella. Tällaisten osallistujien virallinen suostumus hankitaan heidän laillisesti valtuutetulta edustajaltaan. Osallistujia kuitenkin informoidaan tutkimuksesta mahdollisimman laajasti, joka sopii yhteen tutkittavan ymmärryksen kanssa. Osallistujia seurataan tarkasti protokollan ohjeiden mukaisesti ja päätökset tutkimuksen jatkamisesta perustuvat heidän hoitavan lääkärinsä arvioon jatkuvasta hyödystä tai merkittävän riskin ilmaantumisesta. Suostumus hankitaan sellaisilta osallistujilta, jotka allekirjoittavat ja päivättävät suostumuslomakkeen, jos pystyvät.
34. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
35. Suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana muulle kuin suunnitellulle kliiniselle leikkaukselle (katso taulukko 1: Toimenpiteiden aikataulu). Suuren kirurgisen toimenpiteen määrittely on tutkimuspaikan tutkijan harkinnassa.
36. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
37. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
38. Vasta-aihe magneettikuvauksen tekemiselle.
39. Tunnettu herkkyys gadoliinipohjaisille varjoaineille.
40. Tunnettu herkkyys DEFINITY®-ultraäänivarjoaineelle.
41. Tunnettu yliherkkyys perflutreenin mikropalloille tai sen komponenteille, esim. polyetyleeniglykolille, kuten Miralaxista ja suolistovalmisteista löytyy.
42. Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ 1. asteeseen tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Osallistujat, joilla on hormonitoimintaan liittyvien haittavaikutusten aste ≤2 ja jotka tarvitsevat hoitoa tai hormonikorvaushoitoa, voivat olla kelvollisia
43. Jos osallistujalla oli suuri leikkaus, osallistujan on oltava toipunut riittävästi toimenpiteestä ja/tai leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista ennen tutkimusintervention aloittamista.
44. Kyvyttömyys noudattaa tutkimusta ja seurantamenettelyjä.