Рандомизированное исследование неоадъювантной и адъювантной терапии пембролизумабом с направленным открытием гематоэнцефалического барьера и без него с использованием сфокусированного ультразвука под контролем МРТ Exablate (Exablate MRgFUS) при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом глиомы IV степени Всемирной организации здравоохранения (глиобластома или глиосаркома) с первым рецидивом заболевания.
2. В это исследование будут включены только пациенты с подтвержденной IDH глиомой дикого типа.
3. Участники должны были пройти предварительную операцию и пройти стандартное лечение с одновременным темозоломидом и лучевой терапией.
4. Пациент является кандидатом на операцию, и резекция показана в качестве стандарта лечения. Для хирургического лечения опухоль должна быть супратенториальной.
5. Ожидается, что операция позволит достичь 60% или более резекции увеличивающейся опухоли.
6. Участник-мужчина должен дать согласие на использование противозачаточных средств, как указано в Приложении 5 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 30 дней (например, 5 терминальных периодов полувыведения для пембролизумаба и/или любого активного препарата сравнения/комбинации) плюс дополнительные 90 дней. (цикл сперматогенеза) после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

7. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 5), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 5 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в Приложении 5 в течение периода лечения и в течение как минимум 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.
8. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
9. Иметь однозначное прогрессирование опухоли и измеримое заболевание на основании критериев mRANO. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
10. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или биоптат опухоли, ранее не облученной. Фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей. Получение архивной ткани для начала лечения не требуется.
11. Иметь на момент зачисления балл Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70. Оценка KPS должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Участник получает стабильную или уменьшающуюся дозу стероидов, меньшую или равную 2 мг дексаметазона в день.

12. Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (таблица 3). Образцы должны быть собраны в течение 7-14 дней до начала исследования.

    Система Лабораторное значение Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/La Почечный креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанныйb клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ

    ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения Общий билирубин печени ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень) Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазон предполагаемого применения антикоагулянтов АЛТ (СГПТ)=аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

    a Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

    b Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

    Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

13. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней (+3 рабочих дня) от начала лечения.

    Базовая МРТ головного мозга должна быть проведена не более чем за 14 дней (+3 рабочих дня) до включения в исследование на стабильной или снижающейся дозе стероидов не выше 2 мг в день дексаметазона (или эквивалента) в течение не менее 5 дней.

14. Только для пациентов MD Anderson: способность и готовность дать согласие на протоколы PA13-0291 и 2012-0441

Критерий исключения:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до рандомизации и каждой дозы исследуемого препарата. В случае, если между скрининговым тестом на беременность и первой дозой исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат. (см. Приложение 5). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до рандомизации.
4. Получал предшествующее системное лечение анти-VEGF или анти-VEGFR (например, бевацизумаб, цедиринаб, афлиберцепт, вандертаниб, XL-184, сунитиниб и др.)
5. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 12 недель после начала исследования, если нет гистологически подтвержденного рецидива опухоли. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
6. Получал темозоломид в течение 4 недель, ломустин в течение 6 недель или любую нецитотоксическую терапию, направленную на опухоль, в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель от начала исследуемого вмешательства.
7. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
8. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Участники, которые вступили в последующую фазу исследовательского исследования, могут участвовать, пока прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
9. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN] или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1
11. Глиобластома пациента соответствует критериям, позволяющим определить ее как многоочаговую или многоцентровую.

12. Субъекты со следующими характеристиками изображения

    1. Признаки острого внутричерепного кровоизлияния.
    2. Содержащие кальцификации на пути сфокусированного ультразвукового луча в системе событий инструменты не могут адаптировать лечение вокруг этих пятен кальцификации.
    3. Признаки смещения срединной линии > 2 мм, признаки субфальцинной, ункаловой или миндалиновой грыжи на предоперационной визуализации
13. Путь ультразвука к опухоли включает более 30% площади черепа, через которую проходит ультразвуковой путь, покрыт шрамами, нарушениями кожи головы (например, экземой) или атрофией кожи головы.
14. Предметы из черных металлов, имплантированные в череп или мозг.

15. Заболевания сердца или нестабильная гемодинамика, в том числе:

    1. Документально подтвержденный инфаркт миокарда в течение шести месяцев после регистрации.
    2. Нестабильная стенокардия на медикаментозном лечении.
    3. Хроническая сердечная недостаточность.
    4. Фракция выброса левого желудочка <50%.
    5. История гемодинамически нестабильной сердечной аритмии.
    6. Кардиостимулятор.
16. Гипертония 2 стадии, определяемая по AHA (систолическое ≥160 или диастолическое ≥100 мм рт. ст. при двух или более показаниях (усредненных) в двух отдельных случаях), несмотря на стандартную антигипертензивную терапию.
17. Антикоагулянтная терапия или лекарства, которые, как известно, повышают риск кровотечения в течение периода вымывания перед лечением (например, антиагреганты или антикоагулянты, ингибиторы витамина К, в течение 7 дней, антикоагулянты, не являющиеся ингибиторами витамина К, в течение 72 часов или соединения, производные гепарина, в течение 48 часов). лечения).
18. Наличие в анамнезе нарушения свертываемости крови, коагулопатии или спонтанного опухолевого кровоизлияния в анамнезе
19. Церебральная или системная васкулопатия, включая внутричерепной тромбоз, сосудистую мальформацию, церебральную аневризму или васкулит.
20. Доказательства нового очагового неврологического дефицита, включая, помимо прочего, двигательную слабость или нарушение речи в течение 7-14 дней до первой процедуры BBBD.
21. Активное расстройство, связанное с употреблением наркотиков или алкоголя.
22. Активное судорожное расстройство или эпилепсия (приступы, несмотря на медикаментозное лечение) в течение как минимум 4 недель до первого цикла/процедуры Exablate BBBD, зафиксированные в анамнезе.
23. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
24. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.
25. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
26. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
27. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
28. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактеримии или тяжелой пневмонии.
29. Признаки или симптомы активной инфекции за 2 недели до цикла 1, день 1
30. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
31. В анамнезе активный туберкулез.
32. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HbsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
33. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя. Из-за тяжелого характера заболевания, для которого исследование дает возможность получить непосредственную пользу, недоступную вне контекста исследования, будут включены участники с когнитивными нарушениями. Когнитивная функция будет оцениваться лечащим врачом или назначенным лицом посредством неврологического обследования. Формальное согласие таких участников будет получено от их законных представителей. Тем не менее, участники будут проинформированы об исследовании в максимальной степени, совместимой с пониманием субъекта. Участники будут находиться под пристальным наблюдением в соответствии с рекомендациями протокола, и решения о продолжении исследования будут основываться на оценке их лечащим врачом продолжающейся пользы или появления значительного риска. Согласие будет получено от тех участников, которые подпишут и поставят дату на форме согласия, если это возможно.
34. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
35. Ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования, кроме запланированной клинической операции (см. Таблицу 1: График мероприятий). Определение того, что составляет серьезную хирургическую процедуру, остается на усмотрение исследователя участка.
36. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
37. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
38. Противопоказания к МРТ.
39. Известная чувствительность к контрастным веществам на основе гадолиния.
40. Известная чувствительность к ультразвуковому контрастному веществу DEFINITY®.
41. Известная повышенная чувствительность к микросферам перфлутрена или его компонентам, например, к полиэтиленгликолю, обнаруженным в Миралаксе и продуктах для подготовки кишечника.
42. Участники должны были оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Участники с эндокринными НЯ ≤2 степени, требующими лечения или замены гормонов, могут иметь право на участие.
43. Если участник перенес серьезную операцию, участник должен адекватно оправиться от процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до начала исследовательского вмешательства.
44. Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.