Estudo randomizado de pembrolizumabe neoadjuvante e adjuvante com e sem abertura de barreira hematoencefálica direcionada usando ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética Exablate (Exablate MRgFUS) para glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de glioma de grau IV da Organização Mundial da Saúde (glioblastoma ou gliossarcoma) com primeira recorrência da doença serão incluídos neste estudo.
2. Apenas pacientes com glioma de tipo selvagem IDH confirmado serão incluídos neste estudo.
3. Os participantes devem ter passado por uma cirurgia anterior e concluído o tratamento padrão com temozolomida e radioterapia concomitantes.
4. O paciente é um candidato cirúrgico e a ressecção é indicada como tratamento padrão. O tumor deve ser supratentorial para candidatura cirúrgica.
5. Espera-se que a cirurgia atinja 60% ou mais de ressecção do tumor realçado.
6. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 5 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias (por exemplo, 5 meias-vidas terminais para pembrolizumabe e/ou qualquer comparador/combinação ativo) mais 90 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

7. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 5), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 5 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 5 durante o período de tratamento e por pelo menos 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.
8. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
9. Ter progressão tumoral inequívoca e doença mensurável com base nos critérios mRANO. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
10. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou espécime de biópsia de um tumor não previamente irradiado. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado. O recebimento do tecido de arquivo não é necessário para o início do tratamento.
11. Tenha uma pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) de ≥ 70 no momento da inscrição. A avaliação do KPS deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. O participante está em uma dose estável ou decrescente de esteróides menor ou igual a 2 mg de dexametasona por dia.

12. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 3). As amostras devem ser coletadas dentro de 7 a 14 dias antes do início da intervenção do estudo.

    Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL Plaquetas ≥100 000/µL Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La Creatinina renal OU Depuração de creatinina medida ou calculadab (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU

    ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas) Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da terapêutica faixa de uso pretendido de anticoagulantes ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase glutâmica pirúvica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

    a Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.

    b A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

    Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

13. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados 14 dias (+3 dias úteis) após o início do tratamento.

    Uma ressonância magnética cerebral basal deve ser obtida no máximo 14 dias (+3 dias úteis) antes da inscrição no estudo com uma dose estável ou gradual de esteróides não superior a 2 mg por dia de dexametasona (ou equivalente) por pelo menos 5 dias.

14. Somente para pacientes do MD Anderson: capacidade e vontade de consentir com os protocolos PA13-0291 e 2012-0441

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da randomização e cada dose do tratamento do estudo. Caso tenham decorrido 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo. (ver Apêndice 5). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes da randomização.
4. Recebeu tratamento anti-VEGF ou anti-VEGFR sistêmico anterior (por exemplo, bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandertanib, XL-184, sunitinib, etc.)
5. Recebeu radioterapia prévia dentro de 12 semanas do início da intervenção do estudo, a menos que haja recorrência tumoral comprovada histologicamente. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
6. Recebeu temozolomida em 4 semanas, lomustina em 6 semanas ou qualquer terapia não citotóxica dirigida a tumor em 5 meias-vidas ou 2 semanas após o início da intervenção do estudo.
7. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
8. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que já se passaram 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
9. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN] ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes do Ciclo 1, Dia 1
11. O glioblastoma do paciente atende aos critérios para ser definido como multifocal ou multicêntrico.

12. Indivíduos que apresentam as seguintes características de imagem

    1. Evidência de hemorragia intracraniana aguda.
    2. Contendo calcificações no caminho do feixe de sonicação de ultrassom focado no caso de as ferramentas do sistema não poderem adaptar o tratamento em torno desses pontos de calcificação
    3. Evidência de deslocamento da linha média > 2 mm evidência de hérnia subfalcina, uncal ou tonsilar em exames de imagem pré-operatórios
13. A via de sonicação para o tumor envolve mais de 30% da área do crânio atravessada pela via de sonicação é coberta por cicatrizes, distúrbios do couro cabeludo (por exemplo, eczema) ou atrofia do couro cabeludo.
14. Objetos metálicos ferrosos implantados no crânio ou no cérebro.

15. Doença cardíaca ou hemodinâmica instável, incluindo:

    1. Infarto do miocárdio documentado dentro de seis meses da inscrição.
    2. Angina instável sob medicação.
    3. Insuficiência cardíaca congestiva.
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%.
    5. História de arritmia cardíaca hemodinamicamente instável.
    6. Marcapasso cardíaco.
16. Hipertensão estágio 2 definida pela AHA (≥160 sistólica ou ≥100 mm Hg diastólica em duas ou mais leituras (média) em duas ocasiões separadas) apesar da terapia anti-hipertensiva padrão.
17. Terapia anticoagulante ou medicamentos conhecidos por aumentar o risco de hemorragia no período de washout antes do tratamento (isto é, anticoagulantes antiplaquetários ou inibidores de vitamina K em 7 dias, anticoagulantes não inibidores de vitamina K em 72 horas ou compostos derivados de heparina em 48 horas de tratamento).
18. História de distúrbio hemorrágico, coagulopatia ou história de hemorragia tumoral espontânea
19. Vasculopatia cerebral ou sistêmica, incluindo trombose intracraniana, malformação vascular, aneurisma cerebral ou vasculite.
20. Evidência de novos déficits neurológicos focais, incluindo, entre outros, fraqueza motora ou comprometimento da fala dentro de 7 a 14 dias antes do primeiro procedimento BBBD.
21. Transtorno por uso ativo de drogas ou álcool.
22. Distúrbio convulsivo ativo ou epilepsia (convulsões apesar do tratamento médico) por um período mínimo de 4 semanas antes do primeiro ciclo/procedimento Exablate BBBD capturado pela história.
23. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
24. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa.
25. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
26. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
27. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
28. Tem infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalizações por complicações de infecção, bactermia ou pneumonia grave.
29. Sinais ou sintomas de infecção ativa nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1
30. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
31. Tem uma história conhecida de tuberculose ativa.
32. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
33. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Devido à natureza terrível da doença para a qual o estudo de pesquisa fornece uma perspectiva de benefício direto que não está disponível fora do contexto do estudo, os participantes com comprometimento cognitivo serão incluídos. A função cognitiva será avaliada pelo médico assistente ou pessoa designada por meio de um exame neurológico. O consentimento formal para tais participantes será obtido de seu representante legalmente autorizado. No entanto, os participantes serão informados sobre a pesquisa na medida máxima compatível com o entendimento do sujeito. Os participantes serão monitorados de perto de acordo com as diretrizes do protocolo e as decisões sobre a continuação do estudo serão baseadas na avaliação do médico assistente quanto ao benefício contínuo ou surgimento de risco significativo. O consentimento será obtido de tais participantes que assinarão e datarão o formulário de consentimento, se possível.
34. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
35. Antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo, além da cirurgia clínica planejada (ver Tabela 1: Cronograma de atividades). A definição do que constitui um grande procedimento cirúrgico fica a critério do investigador do centro.
36. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
37. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
38. Contra-indicação para obtenção de ressonância magnética.
39. Sensibilidade conhecida a agentes de contraste à base de gadolínio.
40. Sensibilidade conhecida ao agente de contraste para ultrassom DEFINITY®.
41. Hipersensibilidade conhecida à microesfera de perflutren ou seus componentes, por exemplo, polietileno glicol, como encontrado em Miralax e produtos para preparo intestinal.
42. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis
43. Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, o participante deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou qualquer complicação da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo.
44. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento.