Estudio aleatorizado de pembrolizumab neoadyuvante y adyuvante con y sin apertura específica de la barrera hematoencefálica mediante ultrasonido focalizado guiado por resonancia magnética Exablate (Exablate MRgFUS) para el glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

1. Se inscribirán en este estudio participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de glioma de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (glioblastoma o gliosarcoma) con la primera recurrencia de la enfermedad.
2. Solo los pacientes con glioma de tipo salvaje IDH confirmado se inscribirán en este estudio.
3. Los participantes deben haberse sometido a una cirugía previa y haber completado el tratamiento estándar de atención con temozolomida y radioterapia concurrentes.
4. El paciente es candidato quirúrgico y la resección está indicada como tratamiento estándar. El tumor debe ser supratentorial para la candidatura quirúrgica.
5. Se espera que la cirugía logre una resección del 60 % o más del tumor realzado.
6. Un participante masculino debe aceptar usar un anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días (p. ej., 5 semividas terminales para pembrolizumab y/o cualquier comparador/combinación activo) más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

7. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 5), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 5 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 5 durante el período de tratamiento y durante al menos 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
8. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
9. Tener progresión tumoral inequívoca y enfermedad medible según los criterios mRANO. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
10. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una muestra de biopsia de un tumor no irradiado previamente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado. No se requiere la recepción de tejido de archivo para el inicio del tratamiento.
11. Tener un Karnofsky Performance Score (KPS) de ≥ 70 al momento de la inscripción. La evaluación de KPS debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. El participante recibe una dosis estable o decreciente de esteroides de menos o igual a 2 mg de dexametasona por día.

12. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 3). Las muestras deben recolectarse dentro de los 7 a 14 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

    Sistema Laboratorio Valor Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL Plaquetas ≥100 000/µL Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La Creatinina renal O Depuración de creatinina medida o calculadab (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 × ULN O

    ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​×LSN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas) Coagulación Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico rango de uso previsto de los anticoagulantes ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; LSN=límite superior de la normalidad.

    a Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.

    b El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.

    Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

13. Todos los exámenes de laboratorio deben realizarse con 14 días (+3 días hábiles) de iniciado el tratamiento.

    Se debe obtener una resonancia magnética cerebral de referencia no más de 14 días (+3 días hábiles) antes de la inscripción en el estudio con una dosis estable o decreciente de esteroides no superior a 2 mg al día de dexametasona (o equivalente) durante al menos 5 días.

14. Solo para pacientes de MD Anderson: capacidad y voluntad de dar su consentimiento a los protocolos PA13-0291 y 2012-0441

Criterio de exclusión:

1. Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización y cada dosis del tratamiento del estudio. En el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir el medicamento del estudio. (ver Apéndice 5). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
4. Ha recibido tratamiento anti-VEGF o anti-VEGFR sistémico previo (p. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandertanib, XL-184, sunitinib, etc.)
5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 12 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio, a menos que haya una recurrencia del tumor comprobada histológicamente. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
6. Ha recibido temozolomida dentro de las 4 semanas, lomustina dentro de las 6 semanas o cualquier terapia dirigida contra el tumor no citotóxica dentro de las 5 vidas medias o 2 semanas del inicio de la intervención del estudio.
7. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
8. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar siempre que han pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
9. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN] o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1
11. El glioblastoma del paciente cumple con los criterios para ser definido como multifocal o multicéntrico.

12. Sujetos que presentan las siguientes características de imagen

    1. Evidencia de hemorragia intracraneal aguda.
    2. Contener calcificaciones en la trayectoria del haz de sonicación por ultrasonido enfocado en caso de que las herramientas del sistema no puedan adaptar el tratamiento alrededor de estos puntos de calcificación
    3. Evidencia de desplazamiento de la línea media >2 mm evidencia de herniación subfalcina, uncal o amigdalina en las imágenes preoperatorias
13. La vía de sonicación hacia el tumor implica que más del 30 % del área del cráneo atravesada por la vía de sonicación está cubierta por cicatrices, trastornos del cuero cabelludo (p. ej., eccema) o atrofia del cuero cabelludo.
14. Objetos metálicos ferrosos implantados en el cráneo o el cerebro.

15. Enfermedad cardíaca o hemodinámica inestable que incluye:

    1. Infarto de miocardio documentado dentro de los seis meses posteriores a la inscripción.
    2. Angina inestable con medicación.
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva.
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%.
    5. Historia de una arritmia cardíaca hemodinámicamente inestable.
    6. Marcapasos cardíaco.
16. Hipertensión en estadio 2 definida por la AHA (≥160 sistólica o ≥100 mm Hg diastólica en dos o más lecturas (promedio) en dos ocasiones separadas) a pesar de la terapia antihipertensiva estándar.
17. Terapia anticoagulante o medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia dentro del período de lavado previo al tratamiento (es decir, anticoagulantes inhibidores de la vitamina K o antiplaquetarios dentro de los 7 días, anticoagulantes que no son inhibidores de la vitamina K dentro de las 72 horas o compuestos derivados de heparina dentro de las 48 horas de tratamiento).
18. Antecedentes de un trastorno hemorrágico, coagulopatía o con antecedentes de hemorragia tumoral espontánea
19. Vasculopatía cerebral o sistémica, incluyendo trombosis intracraneal, malformación vascular, aneurisma cerebral o vasculitis.
20. Evidencia de nuevos déficits neurológicos focales que incluyen, entre otros, debilidad motora o problemas del habla dentro de los 7 a 14 días anteriores al primer procedimiento BBBD.
21. Trastorno activo por consumo de drogas o alcohol.
22. Trastorno convulsivo activo o epilepsia (convulsiones a pesar del tratamiento médico) durante un mínimo de 4 semanas antes del primer ciclo/procedimiento Exablate BBBD capturado por la historia.
23. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
24. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa.
25. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
26. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
27. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
28. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1, incluidas, entre otras, hospitalizaciones por complicaciones de infección, bacterimia o neumonía grave.
29. Signos o síntomas de infección activa dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
30. Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
31. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
32. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] reactivo) o infección activa conocida del virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
33. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante. Debido a la naturaleza grave de la enfermedad para la cual el estudio de investigación ofrece una perspectiva de beneficio directo que no está disponible fuera del contexto del ensayo, se inscribirán participantes con deterioro cognitivo. La función cognitiva será evaluada por el médico tratante o la persona designada a través de un examen neurológico. El consentimiento formal para dichos participantes se obtendrá de su representante legalmente autorizado. Sin embargo, los participantes serán informados sobre la investigación en la máxima medida compatible con la comprensión del sujeto. Los participantes serán monitoreados de cerca según las pautas del protocolo y las decisiones sobre la continuación del estudio se basarán en la evaluación del médico tratante sobre el beneficio continuo o la aparición de un riesgo significativo. Se obtendrá el consentimiento de los participantes que firmarán y fecharán el formulario de consentimiento si es posible.
34. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
35. Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea la cirugía clínica planificada (consulte la Tabla 1: Programa de actividades). La definición de lo que constituye un procedimiento quirúrgico mayor queda a discreción del investigador del sitio.
36. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
37. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
38. Contraindicación para obtener resonancias magnéticas.
39. Sensibilidad conocida a los agentes de contraste a base de gadolinio.
40. Sensibilidad conocida al agente de contraste de ultrasonido DEFINITY®.
41. Hipersensibilidad conocida a la microesfera de perflutren o sus componentes, por ejemplo, polietilenglicol, como se encuentra en Miralax y productos de preparación intestinal.
42. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles
43. Si el participante se sometió a una cirugía mayor, el participante debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
44. Imposibilidad de cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.